Erneute Revision des Q&A Dokuments zu Nitrosamin-Verunreinigungen: temporäre akzeptable Aufnahmemengen müssen nicht mehr festgelegt werden!

Nur drei Wochen nach Veröffentlichung der Revision 16 des Frage-Antwort Dokuments der EMA/CMDh zu Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneinitteln erschien die erneut überarbeitete Fassung dieses Dokuments (Rev. 17) auf der "Nitrosamine Impurities"-Webseite der EMA. Grund für die weitere Aktualisierung ist die mit der Einführung des Carcinogenic Potency Categorization Ansatzes (CPCA) nunmehr obsolete Forderung, die temporären akzeptablen Aufnahmemengen für Nitrosamine (temporary acceptable intake, t-AI) festzulegen (siehe unsere News zum neuen Anhang des Frage-Antwort Dokuments und dem CPCA). Die Antwort auf die Frage 21 ("What is the approach to control the presence of nitrosamines until a substance specific AI is established?") wurde dementsprechend angepasst (sinngemäß: Durch die Anwendung von CPCA und erweitertem AMES Test ist die Festlegung eines temporären AI [t-AI] nicht mehr notwendig.) und der Halbsatz in Bezug auf die t-AI in Frage 20 ("What are the regulatory steps taken by authorities following the identification of an N-nitrosamine exceeding the AI?") wurde gestrichen.
In der Antwort auf Frage 22 ("What is the approach to control presence of N-nitrosamine exceeding the AI during CAPA implementation?") wurde die bisherige Beschränkung auf eine 10-jährige Behandlungsdauer mit dem betreffenden Medikament entfernt und auf Produkte mit unbestimmter Einnahmedauer (z. B. bei chronischen Erkrankungen) erweitert. Die Regelung für den Nitrosamin-Grenzwert von 1,5 µg/Tag wurde wie folgt ergänzt: eine Überschreitung dieses Wertes ist auch möglich, wenn das Nitrosamin gemäß CPCA in die Kategorie 5 fällt und ein negatives Resultat im erweiterten AMES-Test zeigt.

Die Vorlage für die Notifizierung gemäß Schritt 2, das Nitrosamin detected response template, wurde ebenfalls aktualisiert.

Informationen des BfArM für Zulassungsinhaber zur Einreichung von Schritt 2 - "Nitrosamine detected"

Auf seiner Webseite zu Risikoinformationen weist das BfArM in einer Meldung vom 7. August 2023 alle Zulassungsinhaber darauf hin, dass Schritt 2-Einreichungen zu Arzneimitteln, bei denen Verunreinigungen mit Nitrosaminen festgestellt wurden, erneut unter Verwendung der aktualisierten Rückmeldevorlage einzureichen sind, und zwar über das PharmNet.Bund-Portal beim BfArM. Hierfür soll die neu eingerichtete Funktions-Strukturnummer 6364 verwendet werden. Diese Einreichung gilt nicht als Änderungsanzeige und ist daher kostenfrei.
Eine Anleitung für Rückmeldungen über PharmNetBund steht ebenfalls auf der Webseite des BfArM zur Verfügung.

Die Guidance der MHRA zu Nitrosamin-Verunreinigungen

Am 24 August 2023 veröffentlichte die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) eine für das Vereinigte Königreich gültige Guidance mit dem Titel Nitrosamines impurities in medicines. In diesem Dokument bestätigt die MHRA die mit den europäischen Vorgaben weitgehend übereinstimmenden Regelungen zur Festlegung von akzeptablen Aufnahmemengen (acceptable intake levels, AIs) auf der Grundlage der ICH M7 guideline. Diese Guidance enthält wichtige Informationen für Zulassungsinhaber. Interessant ist z. B. der Abschnitt Common mistakes in nitrosamine submissions, in dem häufige Fehler bei der Einreichung von Informationen zu Nitrosamin-Verunreinigungen an die Behörde aufgelistet sind.