Erneuter FDA Warning Letter aufgrund von Mängeln im Wasser-System

Erneut hat die US FDA einen Warning Letter an einen US amerikanischen Pharma-Hersteller ausgestellt, der neben Beanstandungen in der Bearbeitung von CAPA & OOS sowie bei der Reinigung, Mängel im Wasser-System als eines der Hauptthemen hat.

Mängel bei der Untersuchung von Abweichungen

Die FDA beschreibt das System zur Untersuchung von Abweichungen und OOS-Ergebnissen als unzureichend. Sowohl die Ursachenforschung, die Definition von Maßnahmen als auch die Einhaltung von zeitlichen Vorgaben bei Abweichungsuntersuchungen und bei der Bewertung von Abweichungen im Monitoring des Wasser-Systems werden bemängelt. Die FDA schreibt, dass im Zeitraum von Juni 2017 bis September 2018 insgesamt 14 von 39 Abweichungsuntersuchungen von zum Teil schwerwiegenden Problemen nicht abgeschlossen waren. Die Herstellung wurde in diesem Zeitraum dennoch fortgesetzt.

In seinem Antwortschreiben hat der US Pharma-Hersteller angegeben, dass die Qualitätseinheit die offenen Abweichungen innerhalb von 30 Tagen abschließen wird. Für die FDA ist dies keine ausreichende Antwort, da sie keine Bewertung über mögliche Auswirkungen enthält, die von den nicht hinreichend untersuchten Abweichungsfällen ausgehen könnte. Die FDA erwartet nun einen retrospektiven Review über alle diese Abweichungs-/OOS Fälle und den Auswirkungen, die für Produktchargen auf dem US Markt bestehen könnten. Darüber hinaus erwartet die FDA eine tabellarische Übersicht über alle OOS Fälle seit 2017 bei Einsatzstoffen, IPCs, Endprodukten und bei der Stabilitätsprüfung.

Mängel im Pharmawasser-System

Das Wasser-System ist ebenfalls Anlass von Beanstandungen. Die FDA sieht keinen Nachweis, dass der Hersteller das Design, die Kontrolle, die Wartung und das Monitoring des Wasser-Systems soweit im Griff hat, dass Pharmawasser konsistent in der geforderten Qualität erzeugt wird. Auch die Probenahme beschreibt die FDA als unzureichend. Beim Review der Daten von 2018 ist der FDA aufgefallen, dass mehrfach die Grenzwerte für TOC und einmal für Leitfähigkeit nicht eingehalten worden sind. Eine Validierung der Sanitisierung des Systems fehlt ebenfalls. Die Antwort des Pharma-Herstellers betrachtet die FDA als unzureichend, da keine Angaben gemacht wurden, wie im Detail die Validität des Systems hergestellt werden soll. Auch eine retrospektive Bewertung über mögliche Einflüsse auf die Produktqualität, die vom eingesetzten Wasser ausgehen könnten, fehlt der FDA.

Mängel bei der Reinigung

Mängel bei der Reinigung von Herstellequipment sind ebenfalls Teil des Warning Letters. So bewertet die FDA die Reinigung von Equipment, das zur Herstellung von mehreren Produkten eingesetzt wird (shared equipment) als unzureichend. Auch wurden Transfer-Schläuche, die für mehrere Produkte eingesetzt werden, nicht bewertet. Die FDA erwartet nun eine Validierung der Reinigung für jedes Anlagenteil, das bei mehreren Produkten zum Einsatz kommt. Insbesondere soll dabei nach einem Worst-Case Ansatz auf die Toxizität, die Wasser-Löslichkeit und die Erreichbarkeit während der Reinigung eingegangen werden.

Mängel im Stabilitätsprogramm

Das Stabilitätsprogramm des Herstellers gab ebenfalls Anlass zur Beanstandung. Gemäß FDA kann das gegenwärtige Stabilitätsprogramm der Firma die Haltbarkeit der Arzneimittel innerhalb ihres Haltbarkeitsdatums nicht belegen. So wurde z.B. die Methodenvalidierung zur Prüfung des Fertigarzneimittels auf Abbauprodukte nicht abgeschlossen. Das Management konnte lediglich einen Karton voller Rohdaten ohne Bewertung durch die Qualitätsorganisation vorweisen.

Interessanterweise sind die genannten Mängel nicht neu für die FDA. So wurden ähnliche Verstöße bereits bei Inspektion in den Jahren 2010, 2012, 2014 und 2017 gefunden und angemahnt. Diese waren dem Hersteller über sogenannte Form 483-Dokumente mitgeteilt worden. Der nun vorliegende Warning Letter folgte aber erst im Jahr 2019.

Weitergehende Informationen finden Sie auch im Original des FDA Warning Letters an das Unternehmen TG United.