Erneuter schwerwiegender Warning Letter bei einem indischen Sterilhersteller

Im Rahmen einer FDA-Inspektion im Zeitraum vom 8. bis zum 19. September 2014 wurden bei dem indischen Unternehmen Sun Pharmaceutical Industries am Standort Holol im Bundestaat Gujarat mehrere schwerwiegende GMP-Verstöße beobachtet. Die Beantwortung der Mängelliste durch das Unternehmen stellt die FDA nicht zufrieden, was schließlich in einem umfassenden Warning Letter mündete.

Ein Mängelschwerpunkt des Warning Letters umfasst im weitesten Sinne die Sterilherstellung. In diesem Umfeld wurde im Wesentlichen auf 3 Punkte fokussiert:

• Fehlende bzw. unzureichende Studien zur unidirektionalen Luftführung
• Verwerfen von Vials beim Media Fill ohne ausreichende Begründung
• Reinigung und Wartung der Betriebsräume

Fehlende bzw. unzureichende Studien zur unidirektionalen Luftführung

Ein Kritikpunkt bestand im Fehlen bzw. in unzureichenden Rauchstudien unter dynamischen Bedingungen. Bemängelt wurden hier:

• Es gab signifikante Turbulenzen bei laminaren Luftströmungen in einem Bereich, in dem aseptische Schlauchverbindungen erstellt wurden. Auch gab es hier keine ausreichenden dynamischen Studien bei diesem Eingriff
• Das Fehlen einer dynamischen Studie beim manuellen aseptischen Transfer von Einheiten
• Keine ausreichenden Studien im Stopfenumfeld
• Unzureichende Studien bei aseptischen Abfüllprozessen
• Mitarbeiter öffneten gefüllte Vials bei der Ausrichtung des Stopfensitzes

Trotz der Antwort der Firma, die Pläne für Rauchstudien anzupassen bzw. neue Studien durchzuführen, wurden keine derartigen Aktivitäten nachgewiesen. Die FDA erwartet jetzt von Sun Pharmaceuticals in der Antwort auf diesen Warning Letter ein Video mit Rauchstudien unter dynamischen Bedingungen und einen Nachweis der angepassten Rauchstudien. Außerdem wird eine umfangreiche Bewertung des Designs der aseptischen Prozesse verlangt (inkl. einer Auflistung der zentralen Gerätschaften und geplanten Betriebsverbesserungen)

Verwerfen von Vials beim Media Fill ohne ausreichende Begründung

Das Verwerfen von Vials bei Media Fills scheint weit verbreitet - siehe die News zu aktuellen Problemen beim Media Fill in einem FDA Warning Letter. Obwohl bei mehreren Media Fills eine Vielzahl von Vials verworfen wurde, fehlte eine entsprechende Dokumentation mit Beschreibung der Rationale dazu. In der entsprechenden SOP wurde aber beschrieben, dass verworfene Vials vor der Inkubation identifiziert werden müssen. Der verantwortliche QA-Manager bestätigte dieses Vorgehen. Des Weiteren fehlten im dem Media-Fill-Protokoll Aufzeichnungen über die durchgeführten Nicht-Routine-Eingriffe, außerdem wurden nirgends die kritischsten Konditionen (Füllvolumen, Standzeiten, Personal, Routine- und Nicht-Routine-Eingriffe etc.) festgelegt.

Die Antworten der Firma auf diese ursprünglichen Mängel wurden von der FDA als nicht ausreichend bewertet. In der Antwort auf diesen Warning Letter erwartet die FDA jetzt eine Risikoanalyse bzgl. der bisherigen Praxis im Umgang mit verworfenen Vials. Entsprechende Anpassungen werden auch in der relevanten SOP verlangt, und es werden Daten von Media Fills mit dieser angepassten SOP gefordert, um die Effektivität der Maßnahmen nachzuweisen.

In diesem Zusammenhang wurde auch festgestellt, dass die Temperatur des Brutraums für den Media Fill zwar in einem Monitoringsystem aufgezeichnet wurde, dieses System aber seit 9 Jahren unqualifiziert im Einsatz war.

Reinigung und Wartung der Betriebsräume

Im Personalkorridor des Sterilbereichs wurden Wasserlecks in den Decken und Wänden festgestellt. Teilweise befanden sich hier Eimer, in denen das Wasser gesammelt wurde. Im Rahmen der Inspektion wurde zwar festgestellt, dass Techniker die Lecks untersuchten, es fehlte aber ein entsprechendes Umgebungsmonitoring, welches den Einfluss dieser Schäden bewertete. In der Antwort der Firma wurden entsprechend Abhilfemaßnahmen angekündigt. Der FDA fehlte aber eine retrospektive Bewertung der Umgebungskontrollen in Hinblick auf die Lecks.

Entsprechend erwartet die FDA jetzt als Antwort auf diesen Warning Letter von der Firma eine Zusammenfassung der Umgebungsdaten seit der Inspektion. Hierin soll auch der Umfang der mikrobiologischen Identifikationen, insbesondere der Nachweis von Pilzen und Sporenbildern aufgeführt sein. Alle mikrobiologischen Daten für die betroffenen und die benachbarten Räum sollen zusammengetragen und negative Ergebnisse bzw. Überschreitungen der Aktionslimits beschrieben werden

Quelle: Warning Letter an Sun Pharmaceutical Industries vom 17.12.2015