Ethylene und Diethylen Kontrolle - Warning Letter und regulatorische Aktivitäten

Das Thema der notendigen Analytik auf Etylen- und Diethylenglycol  von Glycerin als verwendetem Bestandteil bei der Herstellung von Arzneimitteln reißt nicht ab.

Die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde (FDA) hat die Produktionsstätte für Arzneimittel der Higley Industries im September des vergangen Jahres inspiziert. Dieser In der Folge veröffentlichte die FDA jetzt einen Warning Letter wegen erheblicher Verstöße gegen die geltende Guten Herstellungs Praxis (CGMP) gemäß 21 CFR 210 und 211.

Aufgrund der Tatsache, dass die Methoden, Einrichtungen oder Kontrollen des Unternehmens zur Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Lagerung nicht den CGMP-Anforderungen entsprechen, werden dessen Arzneimittelprodukte als verfälscht im Sinne des Abschnitts 501(a)(2)(B) des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) betrachtet.

Beanstandung spezifischer Verstöße

Während der Inspektion wurden spezifische Verstöße beobachtet, darunter das Versäumnis, Proben jeder Komponente auf Identität und Übereinstimmung mit allen angemessenen schriftlichen Spezifikationen für Reinheit, Stärke und Qualität zu testen. Zudem wurde nicht die Zuverlässigkeit der Testanalysen der Komponentenlieferanten in angemessenen Abständen validiert und etabliert. Folgende Komponeneten wurden nicht ausreichend kontrolliert:

• Ethanol: Insbesondere beim Ethanol, das als aktiver Inhaltsstoff verwendet wird, versäumte es das Unternehmen, auf Methanol zu testen. Die Verwendung von mit Methanol kontaminiertem Ethanol hat weltweit zu verschiedenen tödlichen Vergiftungsfällen bei Menschen geführt.
• Glycerin: Auch bei Glyzerin, das ein hohes Risiko für eine Kontamination mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) aufweist, wurden die erforderlichen Identitätstests vor der Verwendung in der Herstellung der Arzneimittelprodukte nicht ordnungsgemäß durchgeführt.
• Wasser: Das Unternehmen verwendet Wasser aus seinem eigenen Wassersystem als Komponente für die Herstellung von Arzneimittelprodukten, ohne nachzuweisen, dass das Wasser für die Verwendung geeignet ist und den USP-Monographien für Wasser entspricht.

Jetzt muss das Unternehmen belegen, wie es jede Komponentencharge auf Übereinstimmung mit allen angemessenen Spezifikationen für Identität, Stärke, Qualität und Reinheit testen wird. Dabei muss geklärt werden, wie die Zuverlässigkeit der Ergebnisse von Lieferantenzertifikaten durch initiale und regelmäßige Validierung sichergestellt wird. Zudem ist ein Engagement erforderlich, für jede Komponentencharge mindestens einen spezifischen Identitätstest durchzuführen, insbesondere für Glyzerin, Propylenglykol und andere Hochrisikokomponenten.

Das Unternehmen soll auch die Qualitätskontrollspezifikationen für chemische Prüfungen jeder Charge darlegen, eine umfassende Überprüfung des Materialsystems vornehmen, um die Qualifizierung aller Lieferanten und die Angemessenheit der Kontrollen für eingehende Materialien zu gewährleisten. Es wird eine Zusammenfassung der Ergebnisse aus dem Testen aller Komponenten verlangt, um die Zuverlässigkeit der COA zu evaluieren, sowie eine Beschreibung des Programms zur Qualifizierung und Überwachung von Vertragsanlagen.

Ein weiteres Engagement betrifft die Bereitstellung von Testergebnissen für DEG und EG für alle Hochrisikokomponenten und eine vollständige Risikobewertung für Produkte, die Inhaltsstoffe mit Risiko für DEG- oder EG-Kontamination enthalten, einschließlich Maßnahmen zur Sicherstellung der Sicherheit und Reinheit der Produkte.

Schließlich wird eine genaue Beschreibung der Verfahren zur Überwachung des Wassersystems, einschließlich routinemäßiger mikrobieller Tests und der Festlegung von Grenzwerten für Gesamtkeimzahlen und unerwünschte Organismen, sowie ein Verfahren zur Gewährleistung der kontinuierlichen Kontrolle, Wartung und Überwachung des Wassersystems gefordert, um dessen Konformität mit den USP-Monographie-Spezifikationen sicherzustellen.

Die regulatorische Seite

Insbesondere die Ethylen- und Diethylenproblematik beschäftigt die Behörden und auch die Pharmakopeien zunehmend. Seit 2022 wurde eine Vielzahl von Warning Letters veröffentlicht, aber auch verschiedene regulatorische Aktivitäten sind erfolgt. Neben dem bestehenden Kapitel der <USP469> Ethylene Glycol, Diethylene Glycol, and Triethylene Glycol in Ethoxylated Substances sind das zum einen der Guidance for Industry "Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol" und zum anderen die Initiative der USP zu <470> Determination of Diethylene Glycol and Ethylene Glycol in Polyethylene Glycol". Damit plant das  Complex Excipients Expert Committee (CE EC) als Reaktion auf eine Anforderung der FDA vom 10. Februar 2023, eine Überarbeitung der USP-Monographie für Polyethylenglykol (PEG) vorzuschlagen.

Diese Überarbeitung soll einen Grenzwerttest für Ethylenglykol und Diethylenglykol (EG/DEG) in den Identifizierungsbereich (ID) aufnehmen, um die Risiken einer Kontamination mit diesen Stoffen in PEG, besonders in flüssigen und halbfesten Formen, zu adressieren. Für flüssige und halbfeste PEGs (Polyethylenglykole) mit einem Molekulargewicht von kleiner/gleich 1000 beschreibt das aktuelle USP-General Chapter <469> ein validiertes gaschromatographisches Testverfahren zur Verunreinigungsanalyse von EG/DEG. Dieses Kapitel dient als eigenständige Ressource, die von den Beteiligten genutzt werden kann, bevor Methoden in offizielle Monographien integriert werden. Basierend auf einem ähnlichen Ansatz entwickelt die USP ein neues General Chapter <470> für EG/DEG-Tests in verschiedenen PEGs. Am 29. September 2023 veröffentlichte die USP eine allgemeine Bekanntmachung und führte eine Umfrage zur Bestimmung von EG/DEG in PEGs durch, bei der mehrere Interessengruppen der USP intern validierte Prüfmethoden für EG/DEG in PEGs zur Verfügung stellten, die in das neue, in Entwicklung befindliche General Chapter <470> aufgenommen werden können.

Mit diesen Thema befasst sich auch speziell das überarbeitet und erweiterte Webinar der ECA Academy "Ethylene and Diethylene Glycol Testing", unter anderem auch mit einer Vertreterin der USP.