EU GMP Annex 1 und 5 µm Partikel in Klasse A und B

Die EU-GMP-"Annex 1"-Guideline von 2022 bringt einige Änderungen bei der Klassifizierung und Überwachung von Reinräumen mit sich, insbesondere in Bezug auf die 5µm-Partikel in den Klassen A und B. Dies hat in der Branche zu einer Diskussion über die Auslegung und praktische Anwendung dieser Anforderungen geführt.

Klassifizierung vs. Monitoring

Der Annex 1 unterscheidet zwischen Klassifizierung und Monitoring für die 5 µm Partikel der Klassen A und B. Für die Reinraumklassen A, B, C und D hängt die Anzahl der zulässigen Partikel mit der Raumgröße, der Ausstattung und dem Personal zusammen.

Diese Grenzwerte, die aus historischen Normen und aktuellen Richtlinien abgeleitet sind, lauten wie folgt:

ISO 14644 besagt: Niedrige 5 µm-Partikelwerte (Partikel > 5 µm sind "Makropartikel") - wie 29 - sind aus messtechnischen Gründen und statistisch irrelevant und können daher - wissenschaftlich und risikobasiert - nicht die Grundlage für eine Reinraumklassifizierung sein.
Der Annex 1 akzeptiert dies - behält aber die 5 µm-Anforderung für die Überwachung bei. Dies wird wie folgt begründet:

"The occasional indication of macro particle counts, especially >= 5 µm, within grade A may be considered to be false counts due to electronic noise, stray light, coincidence loss etc. However, consecutive or regular counting of low levels may be indicative of a possible contamination event and should be investigated. Such events may indicate early failure of the room air supply filtration system, equipment failure, or may also be diagnostic of poor practices during machine set-up and routine operation."

Das Monitoring erfordert jedoch eine kontinuierliche Bewertung, um alle Eingriffe, vorübergehende Ereignisse und jegliche Systemverschlechterung zu erfassen. Die Herausforderung liegt in der zu überwachenden Luftmenge: Während ein Kubikmeter der Standard für die Klassifizierung ist, wird für das Monitoring oft ein Kubikfuß vorgeschlagen, da dies für vorhandene Geräte praktischer, und die Messzeit kürzer ist.

Das 1 (ein) Partikel Alarm-Problem

Wenn man den Grenzwert für 5 µm-Partikel von Kubikmeter auf Kubikfuß umrechnet, löst ein einzeln nachgewiesenes Partikel einen Alarm aus. Dies legt im Wesentlichen die Forderung nahe, dass keine Partikel >= 5 µm vorhanden sein dürfen. Ein Ansatz zur Erfüllung dieser strengen Anforderung besteht darin, historische Trends zu untersuchen und die Grenzwerte anzupassen: Anhebung des Grenzwerts für 5µm-Partikel auf über eins und Senkung des Grenzwerts für 0,5 µm-Partikel auf unter 100.

Hiostorischer Kontext und die FED 209D Spezifikation

Historische Reinraumnormen, wie FED 209D, bieten hier wertvolle Einblicke. FED 209D basierte auf unterschiedlichen Partikelgrößen pro Kubikfuß, eine Einheit, die immer noch von vielen Partikelzählern verwendet wird. Als die ISO 14644 die FED 209D ersetzte, wurde die Partikelzahl auf Kubikmeter umgerechnet, was zu den heute üblichen ungeraden Zahlen führte (z. B. 35.200 oder 352.000 Partikel für 0,5 µm). Die Grenzwerte im Annex 1 können, wenn sie mit diesen historischen Normen in Beziehung gesetzt werden, rationalisiert und angepasst werden.

Um praktische Grenzwerte für 5 µm-Partikel festzulegen, kann die Berücksichtigung eines gleitenden Zeitfensters sinnvoll sein. Ein 5-minütiger Probenahmezeitraum kann beispielsweise Anpassungen auf der Grundlage von Echtzeitdaten ermöglichen, wobei 29 Partikel pro Kubikmeter etwa vier Partikeln pro 141,5 Liter entsprechen. Das Potenzial für Fehlalarme aufgrund kurzer Probenahmezeiten muss jedoch sorgfältig bedacht werden.

Strategien für kontinuierliches Monitoring

Kontinuierliches Monitoring bedeutet nicht unbedingt, dass kontinuierlich Daten erhoben werden, sondern vielmehr, dass regelmäßig Proben genommen werden. Zu den Strategien für den 1-Partikel/ft³-Alarm gehören:

1. Verlängerte Probenahmezeiträume: Probenahmezeiten von mehr als einer Minute, um den Multiplikationsfaktor zu verringern.
2. Fortlaufende Durchschnittswerte: Reaktion auf der Grundlage eines fortlaufenden Durchschnitts der Daten mehrerer Minuten.
3. Häufige kurze Stichproben: Entnahme kürzerer Stichproben, aber Mittelwertbildung über die Zeit, um Fehlalarme zu vermeiden.
4. Häufigkeit des Auftretens: Konzentration auf die Anzahl der Partikel und nicht auf einzelnes Vorkommen, ähnlich wie bei der Überwachung lebensfähiger Partikel nach USP 1116.

Fazit

Der aktuelle EU Annex 1 betont das Monitoring von Partikeln >= 5µm, was praktische und wissenschaftlich fundierte Ansätze bei der Implementierung und Einhaltung erfordert.

Durch die Kenntnis historischer Standards, den Einsatz kontinuierlicher Monitoring-Strategien und die Anpassung der Partikelgrenzwerte auf der Grundlage von Datentrends können Pharmahersteller die strengen Reinraumstandards einhalten und gleichzeitig unnötige Alarme minimieren.
Jede Facility muss ihren Monitoring-Ansatz auf der Grundlage spezifischer betrieblicher Anforderungen und historischer Leistungsdaten anpassen, um sowohl die Einhaltung des Annex 1 als auch die betriebliche Effizienz zu gewährleisten.