Europäische Kommission veröffentlicht überarbeiteten EU-GMP-Leitfaden Annex 2

Im November 2017 hat die Europäische Kommission die neuen Richtlinien zu "Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products" als neue eigenständige Vorschrift für GMP für ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products = Arzneimittel für neuartige Therapien) verabschiedet. Mit dem Inkrafttreten des Dokuments ist der aktuelle Annex 2 "Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for Human Use" des EudraLex  Volume 4 - EU-GMP-Leitfadens für Human- und Tierarzneimittel nicht mehr das führende Dokument für die Orientierung in Bezug auf GMP für ATMP. Dadurch war eine Überarbeitung des Annex 2 notwendig, um die ATMP-relevanten Teile aus dem Annex 2 zu entfernen bzw. anzupassen.

Die Kommission erklärte die Gründe für die Überarbeitung wie folgt:

"Reasons for changes: Annex 2 of the GMP Guide has been revised as a consequence of the adoption of the Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products pursuant to Article 5 of Regulation (EC) 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004.1"

Am 26. Juni 2018 trat der neue Annex 2  in Kraft.

Bei dieser Gelegenheit wurden auch mehrere geringfügige Updates der relevanten Dokumente und Formulierungen implementiert. Nachfolgend finden Sie eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Änderungen:

Geltungsbereich:
Bisherige Version:
Dieser Annex bietet Leitlinien für den gesamten Bereich  der als biologisch definierten Wirkstoffe und Arzneimitteln.
Revision:
Dieser Annex bietet Leitlinien für den gesamten Bereich  der als biologisch definierten Wirkstoffe und Arzneimitteln mit Ausnahme von ATMPs, gemäß Artikel 1(1) der Verordnung (EC) Nr. 1394/20071 . ATMPs fallen nicht in den Anwendungsbereich der vorliegenden Richtlinie. ATMPs-Hersteller sollen sich auf die Leitlinien zu Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel für neuartige Therapien beziehen, die sich in Artikel 5 der oben genannten Verordnung befinden.
 
Bisherige Version:
In manchen Fälle gelten andere Vorschriften für Ausgangsstoffe:
(a) Gewebe und Zelle für industriell hergestellte Produkte (wie Arzneimittel):
Revision:
In manchen Fälle gelten andere Vorschriften für Ausgangsstoffe. Zum Beispiel,
(a) Gewebe und Zelle als Aussgangsmaterialien für Arzneimittel:…

In der nachfolgenden Tabelle 1 des Leitfadens wird eine illustrierte Hilfestellung zu den Herstellungsaktivitäten im Rahmen von Annex 2 dargestellt. Alle ATMP-relevanten Teile und Formulierungen wurden beseitigt, wie zum Beispiel:

Tiere:
Bisherige Version:
19 (b)  Tierische Gewebe und Zellen, postmortal  und aus Einrichtungen wie Schlachthöfen gewonnen werden: Beispielsweise xenogene Zelle aus tierischen Zellen und Geweben, Feeder-Zellen zur Unterstützung des Wachstums mancher ATMPs, aus Schlachtgut gewonnene Enzyme, Antikoagulantien und Hormone (Schafe und Schweine).
Revision:
19 (b) Postmortal gewonnene tierische Materialien und aus Einrichtungen wie Schlachthöfe: Beispiele umfassen aus Schlachtgut gewonnene Enzyme", Antikoagulantien und Hormone (Schafe und Schweine).

Produktion:
Bisherige Version:
30. Für Zell-basierte ATMPs mit kleinen Produktionschargen sollte das Risiko einer Kreuzkontamination zwischen Zellpräparaten von verschiedenen Spendern mit unterschiedlichem Gesundheitszustand nach festgelegten Vorgehensweisen und Anforderungen geprüft werden.
Revision:
30. Für Arzneimittel aus Zellen und Geweben mit kleinen Produktionschargen sollte das Risiko einer Kreuzkontamination zwischen Zellpräparaten von verschiedenen Spendern mit unterschiedlichem Gesundheitszustand nach festgelegten Vorgehensweisen und Anforderungen geprüft werden.

Im Kapitel "Starting and raw materials" wurde der Teil über Spende, Beschaffung und Testung von Zellen und Geweben erweitert:
Bisherige Version:
36. Für menschliche Gewebe und Zellen zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für biologische Arzneimittel:
Revision:
36. Die Spende, Beschaffung und Testung von menschlichen Geweben und Zellen zur Verwendung als Ausgang- oder Rohmaterialien sollten in Übereinstimmung mit der Richtlinie 2004/23/EG erfolgen. Die Rückverfolgbarkeit menschlicher Gewebe und Zellen zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für biologische Arzneimittel sollte vom Spender bis zur Charge des Fertigarzneimittels erhalten bleiben. Geeignete Vorkehrungen sollten zwischen dem Hersteller und dem Lieferanten von Geweben und Zellen getroffen werden hinsichtlich des Transfers der Spendergesundheitsinformationen, welche erst nach dem Bezug des Ausgangsmaterials verfügbar werden und die einen Einfluss auf die Qualität und die Sicherheit des davon hergestellten Arzneimittels haben.

Teil 44. des Kapitels "Seedlot and cell bank system"  wurde vollständig gelöscht:

Bisherige Version:
"Cell based medicinal products are often generated from a cell stock obtained from limited number of passages. In contrast with the two tiered system of Master and Working cell banks, the number of production runs from a cell stock is limited by the number of aliquots obtained after expansion and does not cover the entire life cycle of the product. Cell stock changes should be covered by a validation protocol."
Revision:
- Kein Teil 44. -

Ein Beispiel für die Aktualisierung von relevanten Leitlinien im überarbeiteten Annex 2 is Teil 23 im Kapitel "Animals":

Bisherige Version:
Von der Richtlinie 86/609/EEC zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten ist Kenntnis zu nehmen hinsichtlich des Schutzes der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere in Bezug auf Unterkünfte, Pflege und Quarantäne. Die Unterkunft der für die Produktion verwendeten Tieren und die Kontrolle der biologischen Wirkstoffe und Arzneimittel sollten von den Produktions- und Kontrollräumen getrennt werden.
Revision:
Von der Richtlinie 2010/63/EU zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere ist Kenntnis zu nehmen. Die Unterkunft der für Produktion verwendeten Tieren und die Kontrolle der biologischen Wirkstoffe und Arzneimittel sollten von den Produktions- und Kontrollräumen getrennt werden.

Um sich einen Überblick über alle geringfügige und große Änderungen zu verschaffen, lesen Sie die überarbeitete Version des Annex 2 zum EU-GMP-Leitfaden: "Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use".