FDA 483er wegen unzureichender Untersuchungen nach OOS-Ergebnissen bei der Wirkstofffreisetzung (Dissolution Testing)

Beobachtungen, die Inspektoren während einer FDA-Inspektion machen, werden im FDA-Formular 483 aufgeführt. Einige dieser Berichte sind auf der FDA-Webiste unter "Frequently requested or proactively posted compliance records" zu finden.

Am 24. Mai 2022 wurde ein neuer 483er-Bericht veröffentlicht. Das Dokument vom 10. Mai 2022 geht auf eine Inspektion vom 02. bis 10. Mai 2022 bei einem indischen Arzneimittelhersteller zurück.

Untersuchungen von Out-of-Specification (OOS)-Ergebnissen

Die erste Beobachtung (Observation 1) bezieht sich darauf, dass die Untersuchung von Abweichungen, die bei einer bestimmten Charge aufgetreten waren, nicht auf andere Chargen desselben Arzneimittels und auf andere Arzneimittel, die möglicherweise ebenfalls von dem Problem betroffen sein könnten, ausgeweitet wurden.

Nach Angaben der FDA hatte das Unternehmen mehrere Chargen zurückgewiesen, nachdem sich im Rahmen von OOS-Untersuchungen herausgestellt hatte, dass die Parameter bei einer Tablettenpresse nicht optimal eingestellt waren. Insbesondere wurde eine zu hohe oder zu niedrige Presskraft als Hauptursache ausgemacht. Dies hatte u. a. zu einer Entmischung des Pulvers, zu einem OOS-Ergebnis für Gleichförmigkeit des Gehalts und in mehreren Fällen zur Nichteinhaltung der Spezifikationen für die Wirkstofffreisetzung (Dissolution Testing) geführt.

In allen Fällen beschränkten sich die Untersuchungen jedoch nur auf die unmittelbar betroffene Charge. Eine rückwirkende Überprüfung wurde nicht durchgeführt. Aus Sicht der FDA ist es daher möglich, dass andere Chargen desselben Produkts oder andere Tabletten ebenfalls betroffen sind.

In diesem Zusammenhang spielen zwei weitere Beobachtungen (Observation 2 und 3) eine Rolle. Gemäß der Feststellung in dem Bericht wurden die Werte für die Presskraft zwar dokumentiert, aber es gab keine auf der Grundlage von Validierungsstudien festgelegten Grenzwerte. Somit war nicht sichergestellt, dass diese Grenzwerte sinnvoll sind. Die FDA schreibt, dass die festgelegten Bereiche nur als vorläufige Grenzen ("tentative limits") angesehen wurden und die Bediener die Pressen außerhalb dieser Grenzen betreiben konnten, ohne dass deswegen irgendeine Art von Untersuchung eingeleitet wurde.

Darüber hinaus wurde Folgendes festgestellt: "Während der Tablettenkompression sind die Geräte so eingestellt, dass Tabletten oberhalb oder unterhalb eines bestimmten Prozentsatzes der eingestellten Presskraft zurückgewiesen werden. Wenn die prozentualen Grenzen nicht richtig eingestellt sind, könnten jedoch Tabletten angenommen werden, die nicht allen Spezifikationen entsprechen. Die Grenzwerte werden von den Vorgesetzten bei der Einrichtung der Maschine festgelegt und können von den Vorgesetzten auch jederzeit während der laufenden Herstellung geändert werden." (Übersetzung d. Red.). Wie die Parameter festgelegt wurden, war wohl eher zufällig. Es gab keine schriftlichen Grenzwerte, und es wurde auch nicht dokumentiert, welche Grenzwerte tatsächlich festgelegt wurden und ob sie während der laufenden Produktion geändert wurden.

Stabilitätsprüfungen

Der vierte Punkt (Observation 4) bezieht sich auf die Stabilitätsstudien. Die FDA kritisiert, dass das Stabilitätsprogramm nicht eingehalten wird, um die Tests innerhalb des in der entsprechenden SOP festgelegten Zeitraums abzuschließen. Bei mehreren hundert Stabilitätsproben, die bereits aus den Stabilitätskammern entnommen worden waren, war die Prüfung nach 30 Tagen noch nicht abgeschlossen. Insbesondere die Prüfung der Wirkstofffreisetzung (Dissolution Testing) war in mehreren Fällen noch nicht initiiert worden.

Der vollständige 483er-Bericht, in dem neben den genannten Punkten auch noch zwei weitere Beobachtungen beschrieben werden, ist als PDF-Datei auf der Website der FDA verfügbar.