FDA-Anforderungen an die Prozessvalidierung

Als Interpretationshilfe von behördlichen Vorgaben helfen häufig Inspektionsergebnisse weiter. Eine sehr gute Quelle sind hier die FDA Warning Letters. Ein aktualler Warning Letter kritisiert Mängel bei der Prozessvalidierung. Was wurde moniert?

Die FDA kritisierte im Warning Letter, dass im Validierungsplan keine mikrobiologischen Tests benannt waren und dass die Wirkstoffspezifikation nicht dem aktuellen Prozess entsprach. Auch bei anderen Arzneimitteln fehlten Prozessvalidierungsstudien im Hinblick auf unterschiedliche Wirkstoffe und Darreichungsformen.

Im Antwortschreiben der Firma fehlte der FDA eine detaillierte Beschreibung, wie die Firma zukünftig sicherstellen wird, dass der Herstellungsprozess konstant Arzneimittel mit geeigneter Qualität erzeugt. Die FDA weist auf den Validierungslebenszyklus hin und erwähnt insbesondere die Bedeutung der Entwicklung des Herstellungsprozesses und des Monitorings nach der eigentlichen Validierung. Jede signifikante Stufe eines Herstellungsprozesses muss angemessen entwickelt sein und die Qualität der eingesetzten Ausgangsmaterialien, der In-Prozess-Materialien und der fertigen Arzneimittel sicherstellen. Studien zur Prozessqualifizierung umfassen eine intensive Überwachung und Prüfung aller signifikanten Prozessschritte, um die Schwankungen innerhalb der Chargen zu charakterisieren und die Chargen zu bewerten, um festzustellen, ob ein anfänglicher Kontrollzustand erreicht wurde.

Vor dem kommerziellen Vertrieb sind erfolgreiche Studien zur Prozessqualifizierung erforderlich, so die FDA. Mit Hinweis auf ihre Prozessvalidierungsleitlinie schreibt die FDA, dass ohne eine angemessene Prozessvalidierung, die alle Produktionsfaktoren und Parameter berücksichtigt, die sich auf die Produktqualität auswirken können, dem Unternehmen die grundlegende Sicherheit fehlt, dass Sie reproduzierbar Produkte liefern kann, die den Spezifikationen entsprechen. 

Konkret fordert die FDA:

• Eine ausführliche Zusammenfassung des Validierungsprogramms mit dem sichergestellt wird, dass ein "state of control" während des gesamten Produktlebenszyklus, zusammen mit den dazugehörigen Verfahren erfolgt.
• Eine Beschreibung des Programms für Process Performance Qualification  (PPQ)
• Eine Beschreibung der Monitoring-Aktivitäten zur Bewertung der Variabilitäten innerhalb der Chargen und zwischen den Chargen zur Sicherstellung des "state of control"
• Einen Zeitplan für die Durchführung der PPQ für jedes der vermarkteten Arzneimittel.
• Ein detailliertes Programm für die Entwicklung, Validierung, Aufrechterhaltung, Kontrolle und Überwachung jedes Herstellungsprozesses, im Hinblick auf Schwankungen innerhalb und zwischen den Chargen mit dem Ziel eines "state of control"
• Ein Programm zur Qualifizierung der Anlagen und Einrichtungen.
• Eine umfassende, unabhängige Bewertung des Änderungsmanagementsystems. Diese Bewertung sollte unter anderem Verfahren umfassen, mit denen sichergestellt wird, dass Änderungen begründet, überprüft und von Ihren Qualitätseinheit genehmigt werden. Ihr Änderungsmanagementprogramm sollte auch Vorgaben zur Bestimmung der Wirksamkeit von Änderungen enthalten.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Webeite.

In der Präsenzveranstaltung QV 23 "Prozessvalidierung - Anforderungen des Annex 15 und der FDA" vom 5.-7. Juni 2024 in Heidelberg erfahren Sie, wie eine moderne Prozessvalidierung heutzutage aussehen kann, inklusive statistischer Betrachtungen.