FDA erteilt Cell Gene Therapy Hersteller einen Warning Letter

Die US FDA hat im November 2023 einen CGT-Hersteller von CAR-T-Zellen, die in einer klinischen Phase 2 eingesetzt werden, inspiziert und aufgrund der GMP-Verstöße nun einen Warning Letter erteilt. Die beschriebenen Mängel sind dabei von eher grundlegender Natur.

Hygiene

Laut FDA hat es das in den USA ansässige Unternehmen versäumt, die Gebäude, die für die Herstellung des Arzneimittels verwendet werden, in einem sauberen und hygienischen Zustand zu halten. Die FDA beschreibt hier einen Fall, den die Firma selbst beobachtet hatte: am 14. Juli 2023 beobachtete die Qualitätssicherung eine Kiste mit Lebensmitteln (vom 16. Juni 2023), die im Raum mit den Lüftungsgeräten untergebracht war. Die Lebensmittel waren mit Fliegen-Puppen bedeckt und wurden bis zum 31. Juli 2023 nicht entfernt.

Nach diesem Vorfall wurden in zehn Umgebungs- und Personalmonitoringproben, die im Juli 2023 in den Reinräumen entnommen wurden, Fliegen-Larven gefunden. Darüber hinaus wurde am 26. Juli 2023 in einem Reinraum eine lebende Fliege beobachtet.

Partikelmonitoring

Ein weiterer fundamentaler Mangel ist das fehlende, adäquate Partikelmonitoring im aseptischen Bereich. Der US-Hersteller verfügt weder über Monitoring von (nicht lebensfähigen) Partikeln im aseptischen Arbeitsbereich bei der Herstellung der CAR-T-Zellen noch über eine aktive Überwachung lebensfähiger Mikroorganismen in der Luft während offener Herstellungsschritte. Die FDA schreibt dazu: die Überwachung nicht lebensfähiger Partikel ist von entscheidender Bedeutung für die Erkennung von Partikeln im Herstellungsbereich, da sie bei intravenös verabreichten Produkten eine Gefahr für den Patienten darstellen. Mikroorganismen können auf Partikeln sitzen und das Produkt kontaminieren. Die aktive Überwachung lebensfähiger Mikroorganismen in der Luft ist wichtig für den Nachweis von Mikroorganismen in der Umgebung des Produkts, das der Herstellungsumgebung ausgesetzt ist.

Reinigung und Desinfektion

Auch Reinigung und Desinfektion bemängelt die FDA. So hat das Unternehmen keine Reinigungsvalidierung der Reinigungsverfahren der Herstellausrüstung durchgeführt. Die FDA erläutert: die Reinigungsvalidierung dient dazu, Reinigungsbedingungen festzulegen, die eine wirksame Entfernung von Mikroorganismen ermöglichen, die üblicherweise in der Produktionsumgebung vorkommen und ein Kontaminationsrisiko für das sterile Produkt darstellen.

Der Hersteller hatte im Nachgang zur Inspektion schriftlich bestätigt, dass in einer Studie belegt wurde, dass das neue Reinigungsprogramm Bakterien und Pilze wirksam von Oberflächen entferne. Für die FDA ist diese Aussage nicht ausreichend, da die Daten bzw. Ergebnisse der Studie nicht vorgelegt wurden.

Visuelle Kontrolle

Auch eine 100% visuelle Kontrolle des sterilen Fertigarzneimittels wird nicht durchgeführt. Durch die fehlende Prüfung kann gemäß FDA nicht gewährleistet werden, dass das Arzneimittel im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist, was zur Gewährleistung von Qualität und Reinheit vor der intravaskulären Verabreichung erforderlich ist.

Den kompletten Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.