FDA-Inspektionen bei Wirkstoffherstellern - aktuelle Trends im Spiegel der Warning Letters

Bei Betrachtung der Warning Letters, die die FDA nach Inspektionen von Wirkstoffbetrieben innerhalb des am 30. September 2015 zu Ende gegangenen Fiskaljahrs 2015 ausgestellt hat, fällt zunächst auf, dass sich ausschließlich nicht US-amerikanische Firmen unter den Adressaten befinden. Fast die Hälfte davon sind indische Firmen. Insgesamt sieht die Statistik folgendermaßen aus: Indien (3 WLs); China (2 WLs); Canada (1 WL); Thailand (1 WL); Tschechien (1 WL).

Das Top-Thema in den Warning Letters ist der nicht GMP-konforme Umgang mit elektronischen Daten bzw. fehlende Datenintegrität. Jeder der 8 Warning Letters enthält die folgende Bemerkung im gleichen Wortlaut:

"Failure to prevent unauthorized access or changes to data and to provide adequate controls to prevent omission of data."

Die fehlende Zugriffskontrolle auf elektronische (Roh-)Daten ist ein Punkt, den die Investigatoren der FDA schon seit längerem auf dem Schirm haben, insbesondere auch bei Inspektionen in pharmazeutischen Firmen. In diesem wie auch im vergangenen Fiskaljahr gab es dazu bei etlichen Firmen - Arzneimittelhersteller wie auch Wirkstoffbetriebe - deutliche Defizite, wie die Anmerkungen in den entsprechenden Warning Letters zeigen. Weitere Informationen hierzu finden Sie in unseren News "Wieder aktueller FDA Warning Letter mit Schwerpunkt "Data Integrity" und "FDA Warning Letter zum Thema Datenintegrität".

Letztlich sind diese Mängel auf ein Versagen der Qualitätssicherungseinheit zurückzuführen, das sich auch auf andere Bereiche auswirkt. In den Warning Letters finden sich hierzu folgende Beispiele:

• "Failure of your quality unit to ensure that materials are appropriately tested and the results are reported."
  "Failure of your quality unit to exercise its responsibility to ensure the APIs manufactured at your facility are in compliance with CGMP, and meet established specifications for quality and purity."
  Daten wurden durch das Laborpersonal manipuliert (Änderung des Dateinamens), um Resultate aus Identitätsprüfungen an Chargen vorzutäuschen, die in Wirklichkeit nicht durchgeführt wurden. Die Qualitätssicherung war nicht in der Lage, diese Manipulation aufzudecken.
  Trotz Erscheinen eines unbekannten Peaks bei der Prüfung auf Restlösemittel wurden die betreffenden Chargen freigegeben. Nach Eingang einer Reklamation bezüglich dieses Peaks wurde eine Ursachenforschung durchgeführt mit dem Ergebnis, dass die Verunreinigung im Produktionsprozess selbst entsteht. Präventive Kontroll-Maßnahmen zur Vermeidung dieser Kontamination wurden nicht etabliert.
  
• "Failure to adequately investigate complaints and extend the investigations to other batches that may have been affected."
  Als Folge einer Reklamation (schlechter Geruch) wurde eine Ursachenforschung initiiert, die bereits vor Implementierung der Präventivmaßnahmen wieder abgeschlossen wurde. Die nachträglich durchgeführten CAPA-Maßnahmen standen offensichtlich in keinem Zusammenhang mit dem Grund der Reklamation.
  
• "Failure to have appropriate controls for issuance of batch records".
  Die Verwendung von Dokumentenvorlagen für Chargenprotokolle erfolgt unkontrolliert. Diese können vom Produktionspersonal über dessen persönliche Computer ausgedruckt werden. Eine SOP zur Kontrolle von Chargenprotokollen ist zwar vorhanden, aber es fehlen entsprechende Schulungsnachweise.
  
• "Failure to have appropriate documentation and record controls."
  Daten zur Nachverfolgbarkeit von Ausgangsmaterialien sind nicht vorhanden. Logbucheinträge sind ohne Datum/Visum und teilweise mit Tippex korrigiert. Es existiert eine SOP, die die Verwendung von Korrekturflüssigkeit untersagt, diese wurde jedoch nicht geschult.
  
• "Failure to record activities at the time they are performed and destruction of original records."
  Originale Aufzeichnungen kritischer Prozessdaten auf unkontrollierten Notizzetteln wurden nachträglich (nach Chargenfreigaben) in neue Protokollvorlagen übertragen und anschließend vernichtet.

Diese Auswahl an Beispielen zeigt das Fehlen fundamentaler GMP-Prinzipien, das dann zu eklatantem Fehlverhalten des Personals und in letzter Konsequenz zu Qualitätsdefekten am Endprodukt führt. Die Hauptverantwortung trägt meist die Qualitätseinheit, deren Aufgabe es eigentlich wäre, für eine gründliche Schulung des Personals in Produktion und Qualitätskontrolle zu sorgen und die Einhaltung der entsprechenden Vorschriften zu überwachen. Diese Beispiele für nicht GMP-konformes Verhalten sind allerdings nicht auf Wirkstoffbetriebe beschränkt; sehr ähnliche Findings finden sich auch in den Warning Letters an Arzneimittelhersteller. Eine Analyse dieser im Fiskaljahr 2015 versendeten Warning Letters können Sie in einem der nächsten Newsletter lesen.