FDA kritisiert die Nicht-Anwendung von Statistischer Prozessregelung (SPC) bei der Validierung

Mit der Einführung der aktualisierten  FDA Guidance zur Prozessvalidierung wurde 2011 ein Prozessvalidierungs-Lebenszyklus eingeführt. Eine der Stufen im Zyklus ist die sogenannte Continued Process Verification als Stufe 3. Sie zeigt, ob der Prozess dauerhaft  im validierten Zustand verbleibt. Viele Firmen nutzen hierfür die statistische Prozesskontrolle (SPC), um den "state of control" in dieser Stufe 3 zu zeigen.  

In einem aktuellen Warning Letter kritisiert die FDA die statistische Prozesskontrolle bei einem Arzneimittelhersteller. Was wurde moniert?

Keine Kontrollkarten erstellt

Die Methoden, die in der "Continued Process Verification" eingesetzt werden, um den "state of control" zu zeigen sind nicht festgelegt. Als eine Möglichkeit wird in der Process Validation Guidance die statistische Prozesskontrolle genannt. Das hatte die von der FDA inspizierte Firma auch so vorgesehen.

So vorgesehen?

Ja, so vorgesehen. Unter Zitierung des Paragrafen  21 CFR 210/211 kritisiert die FDA das Fehlen von Aktivitäten, die zeigen, dass der Prozess dauerhaft "unter Kontrolle" ist. Angesprochen werden die Herstellung und die Ingenieurs-Abteilung, die keine Kontrollkarten erzeugt haben, um den Herstellungsprozess zu monitoren und zu steuern. Genau das hatte die Firma nämlich in ihren internen Anweisungen vorgegeben. Das wurde während der Inspektion nachgeholt, mit dem Ergebnis, dass vier vorher unentdeckte Trends entdeckt wurden. Es zeigte sich also die Sinnhaftigkeit einer SPC direkt in der Inspektion.

Das erkannte auch die inspizierte Firma und antwortete im Antwortschreiben auf den Inspektionsbericht, dass Sie sich verpflichtet, ihre internen Anweisungen zur SPC zukünftig einzuhalten. Das war der FDA zu wenig. Sie erwartet auch  hier eine Untersuchung, wie es überhaupt dazu kommen konnte, dass die Kontrollkarten nicht erstellt wurden.

Wissenschaftliche Herangehensweisen im Rahmen der Prozessvalidierung

Eine der Neuerungen im Rahmen der Aktualisierung der FDA Process Validation Guidance war auch die Einführung von mehr wissenschaftlicher Herangehensweise an die Prozessvalidierung. Das kommt in diesem Warning Letter auch deutlich zum Tragen. Die FDA kritisiert bei einem Validierungslauf eine unwissenschaftliche Vorgehensweise. Die Mischeinheitlichkeit wurde als unzureichend hinsichtlich der Probeorte und der Probenahmen (Anzahl, Probegröße, Probenzubereitung) kritisiert.

Fazit: Eine statistische Prozesskontrolle ist keine zwingende Forderung im Rahmen einer Prozessvalidierung. Aber, wenn sie über firmeninterne Vorgaben gefordert wird, dann muss sie auch umgesetzt werden. Und in diesem Fall zeigte sich dann auch sehr eindrücklich den Vorteil einer SPC, die dann nachgezogen wurde. Vier vorher unentdeckte Trends wurden identifiziert. Weiterhin ist ein wissenschaftliche Herangehensweise an eine Prozessvalidierung gefordert.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Webseite.

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