FDA legt Zieltermine für die Bearbeitung von Änderungen bei Generika-Zulassungsanträgen fest

Die FDA hat kürzlich einen neuen Guideline-Entwurf zum Review von Änderungen im Rahmen von Zulassungsanträgen für Generika veröffentlicht. Das Dokument trägt den Titel "ANDA Submissions - Prior Approval Supplements under GDUFA" und beschreibt die Vorgehensweise der FDA bei der Bearbeitung der Änderungsanträge (Prior Approval Supplements, PAS) vor dem Hintergrund des gesetzlichen Rahmenwerks GDUFA (Generic Drug User Fee Act), das am 9. Juli 2012 in Kraft getreten ist. GDUFA beruht auf einer Übereinkunft, die von der FDA und Vertretern der Generikaindustrie ausgehandelt wurde. Zweck dieses Gesetzes ist die beschleunigte Bearbeitung von Generika-Zulassungsanträgen, um die ausreichende Versorgung der Bevölkerung mit qualitativ hochwertigen, sicheren und kostengünstigen generischen Arzneimitteln zu gewährleisten. Zur Finanzierung der dafür erforderlichen personellen Ressourcen hat die FDA ein System von Gebühren für die Bearbeitung von Änderungsanträgen und Drug Master Files eingerichtet. Eine detaillierte Beschreibung der Zielvereinbarungen im Zusammenhang mit GDUFA findet man in dem "Commitment Letter" der FDA mit dem Titel "Generic Drug User Fee Act Program Performance Goals and Procedures".

Die Guidance legt für die Bearbeitung eines Änderungsantrags (PAS) 2 Zeiträume fest:

• 6 Monate, wenn keine Inspektion erforderlich ist
• 10 Monate, wenn eine Inspektion durchgeführt werden muss.

Die Frist beginnt mit dem Tag, an dem das PAS über das elektronische Portal der FDA eingereicht wurde. Die 10-Monatsfrist kann sich auf 6 Monate verkürzen, wenn die Behörde nachträglich feststellt, dass keine Inspektion notwendig ist.

Eine weitere Kategorie von Dokumenten, für die die FDA genaue Zieltermine für die Bearbeitung fixiert hat, sind Ergänzungsmeldungen (Amendments) zu Zulassungsanträgen (ANDAs) oder Änderungsanträgen (PASs). Diese Amendments sind Antwortschreiben des Antragstellers, die er nach einem Mängelschreiben der Behörde, dem sog. "complete response letter", erhalten hat. Zur Bearbeitung dieser Amendments hat die FDA eine weitere Guidance mit dem Titel "ANDA Submissions - Amendments and Easily Correctable Deficiencies under GDUFA"  veröffentlicht. Dieser Guidelineentwurf beschreibt sehr detailliert den Umgang mit den unterschiedlichen Arten von Amendments und deren Bearbeitungszeiten. Amendments werden in 3 Hauptkategorien und mehrere Unterkategorien unterteilt:

• Amendments auf Anforderung ("Solicited Amendment")
  - major amendment (z.B. neue Analysenverfahren, neue Bioäquivalenzstudien, neue Validierungsmethoden)
  - minor amendments (z.B. geringe Änderungen an einem validierten Analyseverfahren, zusätzliche Stabilitätsdaten)
  - easily correctable deficiency (z.B. fehlende Informationen, die jedoch beim Antragsteller vorliegen; falsche Platzierung von Information
     im Änderungsantrag
  
• unaufgefordertes Amendment ("Unsolicited Amendment")
  - delaying amendment (Aktionen Dritter, auf die der Antragsteller keinen Einfluss hat, z.B. Revision einer Monographie durch die USP)
  - nondelaying amendment (unaufgeforderte Einreichung neuer Daten, z.B. zu einer neuen Stärke des Arzneimittels oder einem neuen
     Produktionsstandort)
  
• Administrative Amendments (allgemeine Korrespondenz mit der Behörde, die keinem Review unterliegt und die Zieltermine nicht beeinflusst)

Für die major und minor Amendments sowie die Easily Correctable Deficiencies sind in den Anhängen A - C der Guidance jeweils eine Reihe von konkreten Beispielen angegeben.

Die verschiedenen Amendments werden in einem 3-Ebenen-System (Tier system) bearbeitet, wobei jeder Ebene unterschiedliche Amendment-Typen und Bearbeitungszeiten zugeordnet sind. Anhang D der Guidance enthält ein Flussschema der unterschiedlichen Amendments und des 3-Ebenen-Systems.

Zu beachten ist, dass sich die Review-Zeiten addieren können, d.h. ein ursprünglicher Zieltermin für die Bearbeitung eines PAS kann sich je nach Art eines zwischenzeitlich eingereichten Amendments verlängern. Hierzu führt die Guidance "Prior Approval Supplements und GDUFA" einige Beispiele an.

Das 3-Ebenen-System für die Bearbeitung von Amendments ist recht komplex und kann trotz definierter Bearbeitungszeiten doch zu unvorhergesehenen Verzögerungen führen. Antragsteller sollten im Zulassungsprozess versuchen, die Anzahl der Amendments durch qualitativ hochwertige Anträge so gering wie möglich zu halten, um rasch eine Genehmigung zu erhalten und auch um Gebühren zu sparen.

Die in den beiden Guidances beschriebenen Zieltermine für PASs gelten erst ab 1. Oktober 2014 und die Verfahrensweisen/Zieltermine für Amendments werden nur auf diejenigen angewendet, die sich auf Zulassungsanträge (ANDAs) beziehen, die am 1. Oktober 2014 oder danach gestellt wurden. Der Generikaindustrie bleibt daher noch etwas Zeit, sich auf die neuen Regelungen einzustellen.