FDA Leitlinienentwurf für nachträgliche CMC-Änderungen bei der Herstellung von Specified Biological Products

In einigen Fällen ist es notwendig, CMC-Änderungen ("Chemistry, Manufacturing, Control") an einer "Biologics License Application" (BLA = Genehmigung zur Herstellung biotechnologischer Produkte) vorzunehmen. Nachträgliche Änderungen (nach der Zulassung) am Produkt, dem Herstellungsprozess, der Qualitätskontrolle, dem Equipment, den Einrichtungen oder dem zuständigen Personal können die Qualität des pharmazeutischen Produktes beeinflussen, und die Zahl von CMC-Produktionsänderungen bei BLA ist in den letzten Jahren stetig gewachsen. Die FDA erkannte jedoch, dass bestimmte der eingereichten Änderungen nur ein minimales Risiko für die Qualität eines Produktes darstellen. Darum veröffentlichte sie eine neue Leitlinie zu "CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports".

Diese Leitlinie liefert Empfehlungen an BLA-Inhaber für bestimmte Produkte in Bezug auf die Arten der Änderungen an einer zugelassenen BLA, die in einem Jahresreport nach 21 CFR 601.12 dokumentiert werden müssen. Sie ist für Änderungen vorgesehen, von welchen die FDA generell annimmt, dass sie nur minimales Potential haben, sich negativ auf die Produktqualität auszuwirken. In Hinblick auf die betroffenen Produkte definiert die FDA in der Leilinie:

Dieser Leitfaden bezieht sich auf alle spezifischen Kategorien biologischer Produkte in 21 CFR 26 601.2(a). Der Leitfaden bezieht sich nicht auf Blutprodukte, In-Vitro-Diagnostik, zellulare oder Gentherapieprodukte, Impfstoffe oder verwandte Produkte; allerdings sollte der Inhaber einer BLA für jedes andere natürlich erzeugte biologische Produkt mit der FDA erörtern, ob die Empfehlungen dieses Leitfadens auf seine oder ihre BLA anzuwenden sind.

Generell unterscheidet die FDA zwischen "Major" (wesentlich), "Moderate" (mäßig) und "Minor" (geringfügig) und hat unterschiedliche Verfahren für die Inhaber einer BLA in den jeweiligen Fällen wie folgt definiert:

Wenn eine Änderung als "Major" angesehen wird, so muss der Antragsteller die Genehmigung der FDA für eine Änderung der BLA einholen, bevor das mit veränderter Herstellung produzierte Produkt vertrieben werden darf (auch bekannt als "Prior Approval Supplement" = PAS). Wenn eine Änderung als "Moderate" angesehen wird, so muss der Antragsteller seine Änderung mindestens 30 Tage einreichen, bevor das Produkt vertrieben wird (CBE-30 Änderung); in einigen Fällen darf das Produkt direkt nach Eingang der Änderung bei der FDA vertrieben werden (CBE-0 Änderung) Wird eine Änderung als "Minor" angesehen, so darf der Antragsteller die Änderung durchführen und muss die FDA in einem Jahresbericht davon in Kenntnis setzen.

Deswegen werden die Kategorien für BLAs im Detail in der Leitlinie "Changes to an Approved  Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products" für die Industrie beschrieben.