FDA Leitlinienentwurf zur Bestimmung von Verfallsdaten von als Einzeldosen umgepackten festen oralen Darreichungsformen

Die US-amerikanische "Food and Drug Administration" (FDA) hat eine Verschärfung der zuvor empfohlenen Verfallsdaten für in Einzeldosen umverpackte, feste orale Arzneimittel von einem Jahr auf allgemein nur sechs Monate vorgeschlagen. Dies deckt sich mit den USP (United States Pharmacopeia) Standards zur Bestimmung von Verfallsdaten.

Die FDA teilt mit, dass diese Maßnahme als Antwort auf die in verschiedenen medizinischen Versorgungssituationen steigende Nachfrage nach festen oralen Arzneimitteln in Einzeldosis-Behältnissen erfolge. Der Anstieg bei der Umverpackung in Einzeldosis-Behältnisse hat zu Fragen in Bezug auf Stabilitätsstudien und angemessene Verfallsdaten für diese neu verpackten Produkte aufgeworfen.

Der Leitlinienentwurf "Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products" wurde am 8. August 2017 bekannt gegeben und ersetzt den Leitlinienentwurf "Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Drugs: Compliance Policy Guide (2005)". Darüber hinaus wird er, sobald final fertiggestellt, die "Compliance Policy Guide 480.200 Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Drugs (1995)" ablösen. Kommentare zu dem Entwurfsdokument sollten innerhalb von 60 Tagen nach seiner Veröffentlichung eingereicht werden.

Im vorherigen Leitlinienentwurf zur Bestimmung von Verfallsdaten von Mai 2005 hatte die FDA die Festsetzung des Verfallsdatums für nicht sterile, als Einzeldosis neu verpackte Medikamente auf ein Jahr vorgeschlagen, was an die damaligen USP-Standards für umgepackte Einzeldosen in Spendern angepasst war.

Laut der FDA wird der neue Leitlinienentwurf die Umverpackung von verschreibungspflichtigen Medikamenten und OTC-Produkten in Form von festen oralen Darreichungsformen in Einzeldosis-Behältnisse durch pharmazeutische Umverpackungsunternehmen behandeln. Diese müssen sich gemäß Paragraph 510 des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) bei der FDA registrieren und den aktuellen Guidelines der Guten Herstellungspraxis (cGMP) 21 CFR Teile 210 und 211 entsprechen.

Der siebenseitige Leitfaden bezieht sich nicht auf

• andere Darreichungsformen (z.B. steril, flüssig oder topisch),
• Produkte, die von staatlich lizensierten Apotheken, staatlichen Einrichtungen und Auslagerungseinrichtungen gemäß Paragraph 503B des FD&C Act umgepackt wurden.

Hintergrund:

Die cGMP-Guidelines der FDA für Endprodukte schreiben vor, dass jedes Medikament ein Verfallsdatum auf Grundlage entsprechender Stabilitätstests tragen muss, ggf. unter Angabe der Lagerungsbedingungen, wie sie in den Stabilitätsstudien ermittelt wurden. Für Stabilitätstests genutzte Proben müssen in Bezug auf das Packmittel exakt wie das zugelassene Arzneimittel verpackt werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments über die vorgesehene Haltbarkeitsdauer sicherzustellen. Auch das USP General Chapter <7> "Labeling" sagt, dass die Kennzeichnung eines Medikaments ein Verfallsdatum beinhalten muss. Für als Einzeldosen umverpackte Produkte empfiehlt das USP General Chapter <1178> "Good Repackaging Practices", dass das Verfallsdatum, je nachdem, welches das frühere Datum ist,

• sechs Monate ab dem Zeitpunkt der Umverpackung, oder
• das Verfallsdatum des Herstellers, oder
• 25% der Zeitspanne zwischen dem Datum der Umverpackung und dem Verfallsdatum, welches auf dem Bulk-Container des Herstellers für das umzupackende Medikament angegeben ist,

nicht überschreiten sollte.

In den folgenden Fällen wird die FDA daher keine durchzuführenden Stabilitätsstudien für umgepackte Arzneimittel einfordern:

• Wenn ein Verfallsdatum vergeben wird, welches die Zeitspanne von sechs Monaten ab der Umverpackung nicht überschreitet, oder
• Wenn 25% der Zeitspanne zwischen dem Datum der Umverpackung und dem Verfallsdatum auf dem Behältnis des ursprünglichen Herstellerprodukts als Verfallsdatum genutzt wird, je nachdem, welches der kürzere Zeitraum ist, und wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Das Behältnis der Einzeldosen muss den Klasse A oder Klasse B Standards wie im USP General Chapter <671> Containers - Performance Testing, "Packaging System Classification for Single-Unit Containers and Unit-Dose Containers for Solid Oral Dosage Forms" beschrieben entsprechen;
• Das Behältnis für die umgepackten Einzeldosen bietet einen gleichwertigen oder besseren Lichtschutz als das ursprüngliche Verpackungssystem des Produkts, falls dieses lichtempfindlich ist;
• Das ursprüngliche Behältnis des Arzneimittels wurde vorher nicht geöffnet, und sein gesamter Inhalt wird in einem Vorgang umgepackt;
• Die Umverpackung und Lagerung geschehen in einer Umgebung, welche den Bedingungen in der ursprünglichen Produktkennzeichnung entspricht (z.B. Temperatur und Luftfeuchtigkeit, falls auf der Originalverpackung nicht anders angegeben, gelten die Angaben für "kontrollierte Raumtemperatur" und "trockene Umgebung" aus USP <659> Packaging and Storage Requirements); und
• Die Original-Kennzeichnung des Medikamentes schließt das Umverpacken nicht aus.

Die FDA schlägt zudem vor, dass das Verfallsdatum die genannten Zeiträume übersteigen darf, sofern die oben aufgeführten Bedingungen erfüllt sind und der Umverpacker unterstützende Daten aus geeigneten Studien (inklusive einer Risikobewertung) mit einer angemessenen Zahl von Proben vorlegen kann, welche belegen, dass das für die Umverpackung genutzte Verpackungssystem das Arzneimittel mindestens genauso gut schützt wie dessen Originalverpackung. Jedoch darf das Verfallsdatum eines umgepackten Produktes niemals das ursprüngliche Herstellerverfallsdatum überschreiten.