FDA mahnt mit Warning Letter Verarbeiter von Zell- und Gewebeprodukten

Im Rahmen einer Inspektion bei Cord for Life, Inc. Im November 2018 stellte die FDA fest, dass das Unternehmen zelluläre Produkte aus menschlichem Nabelschnurblut für allogene Anwendungen verarbeitet. Die Produkte werden danach, unter anderem auch durch Dritte, vertrieben und verkauft. Die Anwendungshinweise zeigen, dass diese Produkte für sowohl zum Auftragen als auch zum Injizieren auf/in den Patienten vorgesehen waren. Dabei werden in den Produktunterlagen des Herstellers die Produkte als "regenerative Produkte" oder "regenerative Medizin" bezeichnet, die für "therapeutische Zwecke" bestimmt sind, um beispielsweise orthopädische Erkrankungen zu behandeln.

Grundlegende Mängel

Auf Grund dieser Anwendung sind diese Produkte Arzneimittel im Sinne des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act und biologische Produkte im Sinne des Public Health Service Act (PHS Act).  Da es sich auch um menschliche Zellen, Gewebe oder zelluläre oder gewebebasierte Produkte (HCT/Ps) handelt, fallen sie auch unter die Vorgaben von 21 CFR 1271.3(d). Allerdings liegt für das Unternehmen keine entsprechende Ausnahmegenehmigung vor, die Produkte ausschließlich nach Abschnitt 361 des PHS Act  und den Vorschriften in 21 CFR Part 1271 zu regeln, und diese erfüllen auch die notwendigen Kriterien nicht in allen Punkten. Die Auslobungen zur therapeutischen Anwendung bei orthopädischen Erkrankungen erfüllt außerdem nicht die Kriterien für den homologen Gebrauch, da die Nabelschnurblutprodukte nicht dazu bestimmt sind, die gleiche Grundfunktion oder die gleichen Grundfunktionen des Nabelschnurblutes im Empfänger zu erfüllen wie im Spender.

Daraus ergibt sich eine Regulierung nach den Vorgaben für Arzneimittel und biologischen Produkten. Dementsprechend ist eine gültige Lizenz für den Vertrieb von Biologika notwendig. Diese kann aber erst erteilt werden, wenn die Sicherheit und Wirksamkeit des Produktes nachgwiesen ist, bzw. für klinische Anwendung, wenn ein entsprechender Antrag auf Zulassung eines neuen Prüfpräparats (IND) vorliegt. Die vorliegenden Nabelschnurblutprodukte sind allerdings nicht Gegenstand eines genehmigten Lizenzantrags für Biologika (BLA), noch gibt es eine IND Einstufung. Entsprechend liegt hier ein Verstoß gegen die bestehenden Gesetze vor.

Abweichungen bei der Herstellung

Über diese grundlegenden Verfehlungen hinaus dokumentierten die FDA-Prüfer während der Inspektion signifikante Abweichungen von der aktuellen Good Manufacturing Practice (GMP). Die FDA bescheinigte: "Die beobachteten Abweichungen in den Herstellungsprozessen sowie die in den während der Inspektion gesammelten Dokumenten vermerkten Abweichungen deuten darauf hin, dass die Verwendung Ihrer Produkte potenziell erhebliche Sicherheitsbedenken aufwirft. Beispielsweise stellen die ungeprüften Herstellungsprozesse von Cord for Life, die unkontrollierte Umgebung und die unzureichenden aseptischen Praktiken des Personals, wie nachstehend beschrieben, ein erhebliches Risiko dar, dass Ihre Produkte mit Mikroorganismen kontaminiert sein können oder andere schwerwiegende Qualitätsmängel aufweisen." (Üb. d. Red.; im Original: "The deviations in manufacturing processes observed as well as those noted in documents collected during the inspection indicate that the use of your products raises potential significant safety concerns. For example, Cord for Life’s unvalidated manufacturing processes, uncontrolled environment, and inadequate personnel aseptic practices, as described below, pose a significant risk that your products may be contaminated with microorganisms or have other serious product quality defects.") 

Dabei wurden folgende Mängel gelistet:

• Keine schriftliche Festlegung und Anwendung zur Vermeidung mikrobiologischer Kontaminationen
• Trotz der Auslobung steriler Produkte erfolgte keine Validierung der aseptischen Prozesse
• Mangelhaftes Personalverhalten, das die Gefahr mikrobiologischer Kontamination in sich birgt, z.B. fehlender Handschuhwechsel, fehlender Kleidungswechsel, keine Hauben, Masken, Brillen, Verwendung unsteriler Handschuhe
• Mangelhafter Umgang mit offenem Produkt in/an der sterilen Werkbank
• Fehlendes Abweichungsmanagement beim Personalmonitoring
• Unzureichendes und/oder fehlerhaftes Umgebungsmonitoring und nicht konforme Limits beim Monitoring
• Fehlende schriftlich Festlegung von Reinigung und Wartungsanforderungen und nicht valide Reinigungsprozesse
• Fehlende Festlegung schriftlicher Verfahren für die Produktion und Prozesskontrolle
• Mangelhafte Laborkontrollen
• Fehlende Produktspezifikationen
• Mangelhafte Prüfung auf Sterilität
• Unzureichende Stabilitätskontrollmaßnahmen/verfahren

Da seit der Inspektion mit den dokumentierten Abweichungen bislang keine substanziellen Nachweise dafür vorgelegt wurden, dass eine der vorgeschlagenen Korrekturmaßnahmen umgesetzt wurden, folgt nun der vorliegende Warning Letter des FDA CBER an Cord for Life.