FDA öffnet Docket zu Continuous Manufacturing

Vergangenes Jahr hatte die FDA ein Docket geöffnet, welches für die öffentliche Kommentierung zum Thema kontinuierliche Produktion gedacht ist. Ein Docket ist das zentrale System der US Behörden, um Rückmeldung zu neuen Gesetzen, Verordnungen und Guidelines zu erhalten. Jeder Kommentar wird dort öffentlich einsehbar publiziert. Insgesamt sind 24 Kommentare von einzelnen Firmen sowie von Verbänden (darunter auch von der ECA Foundation) eingegangen. In diesem speziellen Fall liegt das Hauptinteresse der FDA auf dem durch die C-SOPS Arbeitsgruppe veröffentlichten Dokument, welches Definitionen und Empfehlungen bezüglich kontinuierlicher Produktion enthält. In Europa etwas unbeachtet, wurde dieses Papier bereits 2016 veröffentlicht. C-SOPS ist die Abkürzung für Center for Structured Organic Particulate Systems, welches eine Arbeitsgruppe aus US Universitäts- und Industrievertretern gegründet hat und ihr Headquarter in der US Rutgers Universität hat.

Bislang ist das Papier weniger eine Guideline als viel mehr eine Sammlung an Definitionen und Erläuterungen, die aber durchaus lesenswert sind. Anwendungsgebiet des Dokuments ist die Herstellung von festen Arzneiformen (OSD). Es werden Kontroll-Strategien für den Prozess erläutert, ebenso die Themen Steady-State, state of control sowie die mittlere Verweildauer. Größen, die in kontinuierlichen Prozessen eine fundamental wichtige Rolle spielen. Darüber hinaus werden die wesentlichen Unterschiede zwischen diskontinuierlicher und kontinuierlicher Produktion aufgezeigt, als auch die wichtige Frage der Chargendefinition bei "Konti-Prozessen" beantwortet. Die Anzahl möglicher Chargen-Definitionen ist in der kontinuierlichen Verfahrensweise sogar größer, als in der herkömmlichen diskontinuierlichen Produktion, z.B. kann eine Charge sein:

• eine Menge, die zwischen Zeitpunkt A und B eingebracht wurde
• eine Menge, die zwischen Zeitpunkt A und B aus dem Prozess entnommen wird
• eine absolute Menge
• eine Menge, die zwischen zwei Prozess-Events produziert wurde (z.B. zw. zwei bestimmten Prozessbedingungen)
• oder eine Menge Produkt, die aus einer festgelegten Menge Ausgangsstoff hergestellt wurde, und weitere Möglichkeiten

In der Freigabe von kontinuierlich hergestelltem Produkt spielen Akzeptanzkriterien wie die Einhaltung der CQAs (critical quality attributes)die gleiche Rolle wie in der herkömmlichen Fertigung. Ganz wesentlich ist an dieser Stelle, die Chargenhomogenität zu gewährleisten. Es wird darauf hingewiesen, dass bei "Konti-Prozessen" nicht nur Beprobung des Endprodukts möglich, sondern dass es sehr viel mehr Möglichkeiten gibt, die Homogenität und Content Uniformity zu belegen, z.B. mittels Datenanalyse aus dem In-Prozess-Monitoring und dem Einsatz von spektroskopischen Methoden.

Darüber hinaus sollte es laut dem Papier möglich sein, verschiedene Probenahmeverfahren je nach Prozess-Kenntnis einsetzen zu können. Dies erfolgt in Anlehnung an das mehrstufige Validierungsverfahren der FDA, welches widerspiegelt, dass die Prozesskenntnis mit der Zeit zunimmt: Stage 1 (Process Design), Stage 2 (Process Qualification) und Stage 3 (Continued Process Verification). In Kontinuierlichen Prozessen wird dann, unter Zuhilfenahme von PAT, auch Real-Time-Release greifbar. Es wird darauf hingewiesen, dass nicht alle IPCs Bestandteil einer Real-Time-Release (Freigabe in Echtzeit) sein müssen.

Aber auch Regulatorische bzw. Zulassungsfragen werden angesprochen. So werden die Abläufe für IND- und ND- Einreichungen kurz angesprochen, wobei gerade bei letzterem die Anforderungen für Batch- und Konti-Prozesse gleich sind. Auf post-approval Changes wird ebenfalls eingegangen. Da davon ausgegangen wird, dass kontinuierliche Verfahren unter Beachtung der QbD Prinzipien sowie ICH Q8 (R2), Q9 und Q10 entwickelt worden sind, sollten Änderungen relativ problemlos durchzuführen sein. In weiteren Kapiteln wird das Thema Wechsel von einem Batch- auf einen Konti-Prozess eingegangen, sowohl für zugelassene als auch Produkte in der Entwicklungsphase.

Neben Kommentaren zum hier erläuterten C-SOPS Dokument ist die FDA in ihrem Docket aber ganz generell an Kommentaren und Anregungen zum Thema continuous manufacturing interessiert.

Erfahren Sie mehr im FDA Docket "Submission of Proposed Recommendations for Industry on Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing".