FDA veröffentlicht GMP-Anforderungen zu "Combination Products" (21 CFR 4)

Mit dem Gültigkeitsdatum 22. Juli 2013 werden in den USA cGMP-Anforderungen an Kombinationsprodukte als 21 CFR Teil 4 gültig werden. Was sind "Combination Products"? Das sind Kombinationen aus Arzneimitteln, Medizinprodukten und biologischen Produkten. Das kann die direkte Kombination aus diesen Produkten sein oder aber auch das Zusammenpacken der separaten Einzelprodukte in einer Verpackung. 

Für die genannten Produkte gibt es jeweils einzeln GMP-Regeln der FDA. Arzneimittel sind in 21 CFR 210/211 geregelt, Medizinprodukte in 21 CFR 820, Biologika in 21 CFR 600-680 und Gewebezubereitungen in 21 CFR 1271. Für Kombinationsprodukte gibt es aber bisher noch keine eigenständige GMP-Regeln. Das hat die FDA nun mit der Veröffentlichung von 21 CFR Teil 4 geändert. Bisher gab es zum Thema Kombinationsprodukte nur eine "Draft Guidance" aus dem Jahre 2004 und ein Entwurf  zur 21 CFR 4 aus dem Jahr 2009. Kommentare zu dem Entwurf aus dem Jahre 2009 sind nun in 21 CFR 4 eingeflossen.  

Die GMP-Regeln für Kombinationsprodukte unterscheiden in Kombinationsprodukte und solche, die als "single-entity" bzw. "co-packed combination products" benannt sind. Für letztere gelten weniger strenge Regeln. Wobei für diese Produkte ausdrücklich in der Ankündigung zu den neuen Regeln erläutert wird, dass bei Anwendung entweder von Arzneimittel-GMP (21 CFR 210/211) oder der Anwendung von Medizinprodukte-GMP (21 CFR 820) auf diese Produkte die meisten - aber nicht alle - Anforderungen von 21 CFR 4 erfüllt werden. Die zusätzlichen Anforderungen sind in den Anforderungen unter § 4.4 (s.u.) beschrieben.

Die nun finalisierte "regulation", was in etwas ein nationalen Verordnung entspricht, ist weitgehend mit dem Entwurf aus dem Jahre 2009 identisch. Die Verordnung ist in 4 Teile gegliedert, die im Frage und Antwort-Schema gehalten sind:

• § 4.1 Was ist das Ziel dieses Unterkapitel?
• § 4.2 Wie definiert die FDA Schlüsselbegriffe und - phrasen in diesem Unterkapitel?
• § 4.3 Welche cGMP-Anforderungen gelten für mein Kombinationsprodukt
• § 4.4 Wie kann ich diese cGMP-Anforderungen für "single-entity" und  "co-packed combination products" erfüllen?

Inhaltlich bietet das Dokument auf etwas mehr als einer DIN-A 4-Seite relativ wenig Inhalt. Insbesondere der § 4.3 enttäuscht ziemlich. Wird doch einfach auf die jeweiligen Regelwerke der Kombinationsbestandteile verwiesen, die einzuhalten sind. Interessanter sind die Hinweise in § 4.4. Dort  wird vorgegeben, welche zusätzlichen Aspekte aus 21 CFR 820 zu berücksichtigen sind, wenn schon ein GMP-System für Arzneimittel (21 CFR 210/211) vorhanden ist. Das wären in diesem Fall 21 CFR 820.20, 21 CFR 820.30, 21 CFR 820.50, 21 CFR 820.100, 21 CFR 820.170 und 21 CFR 820.200. Umgekehrt, bei Vorliegen eines Systems nach Quality System Regulations (21 CFR 820) müssten noch folgende arzneimittelbezogene Regelungen umgesetzt werden: 21 CFR 211.84, 21 CFR 211.103, 21 CFR 211.132, 21 CFR 211.137, 21 CFR 211.165, 21 CFR 211.166, 21 CFR 211.167, 21 CFR 211.170.

Fazit: Die cGMP-Anforderungen an Kombinationsprodukten (21. CFR 4), die am 22. Juli 2013 gültig werden, haben eine interessante Frage-und-Antwort-Form, sind inhaltlich aber relativ wenig konkret im Hinblick auf  Kombinationsprodukte. Hilfreiche Hinweise gibt es für "single-entity" und  "co-packed combination products".  

Sie finden ausführliche Erläuterungen zum 21 CFR 4 und das Dokument selbst im Federal Register, Vol. 78, No. 14.

Zusammengestellt von
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG