FDA veröffentlicht Guideline-Entwurf zur Stabilitätsprüfung von Generika

Die wohlbekannten ICH-Leitlinien zur Stabilität von pharmazeutischen Wirkstoffen und Arzneimitteln, ICH Q1A - Q1E, bilden schon seit längerem in den drei großen Wirtschaftsregionen Europa, USA und Japan die Grundlage für die Bewertung der eingereichten Daten im Rahmen eines Zulassungsantrags für neue Arzneimittel (New Drug Application, NDA). Die FDA beabsichtigt nun, den Geltungsbereich dieser Leitlinien auch auf Zulassungsanträge für Generika (Abbreviated New Drug Applications; ANDAs) auszuweiten.

Die Behörde begründet diese Absicht damit, dass sie immer mehr Anfragen zu Stabilitätsanforderungen für generische Arzneimittel erhält. Bislang existiert lediglich ein "Industry Letter" aus dem Jahr 1995, in dem erklärt wird, dass das OGD (Office of Generic Drugs) Stabilitätsstudien unter Langzeitbedingungen (z.B. 25° + 2°C; 60 + 5% rel. Luftfeuchte) akzeptiert. Angesichts der wachsenden Anzahl komplexer ANDAs sah sich die FDA gezwungen, ihre Vorgehensweise bei der Bewertung dieser Anträge zu harmonisieren.

In einem neuen Guideline-Entwurf mit dem Titel "ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products", der am 25. September diesen Jahres zur Kommentierung veröffentlicht wurde, beschreibt die Behörde, was sie von den Antragstellern an einzureichenden Stabilitätsdaten erwartet. Glücklicherweise muss nicht das gesamte Stabilitäts-Datenpaket geliefert werden, wie es für den Antrag eines innovativen Arzneimittels gefordert wird. Der Antragsteller muss im Wesentlichen den folgenden Anforderungen nachkommen:

Stabilitätsdaten von 3 Pilotchargen oder 2 Pilotchargen und einer kleinformatigen Charge sind anzugeben. Wenn die Größe der Pilotchargen von der in den ICH-Leitlinien angegebenen Größe abweicht, ist dies zu begründen.
Zum Zeitpunkt der Einreichung sind 6-Monatsdaten von beschleunigten und Langzeitbedingungen anzugeben. Die FDA empfiehlt zur Absicherung der Haltbarkeit die Einbeziehung von Daten aus intermediären Lagerbedingungen.
Wenn möglich sind unterschiedliche Wirkstoffchargen zu verwenden.
Herstellung und Verpackung müssen die kommerziellen Bedingungen repräsentieren.
Es ist eine vollständig verpackte repräsentative Charge mit einzureichen.
Für den Bracketing- und Matrixing-Ansatz gemäß ICH Q1D sind 3 Chargen zu verwenden.
Wenn möglich ist eine statistische Datenanalyse gemäß ICH Q1E Appendix A mit einzureichen.

Abweichungen von diesen Punkten sind jeweils zu begründen.

Die Forderungen beziehen sich sowohl auf den eigentlichen Zulassungsantrag (ANDA) als auch auf den begleitenden Drug Master File für den pharmazeutischen Wirkstoff (DMF Type II).

Dieser Pflichtenkatalog geht erheblich über das bisher Übliche hinaus. Die Interessenverbände der Generika-Industrie haben daher bereits Bedenken angemeldet hinsichtlich der personellen und räumlichen Kapazitäten, die die Generikahersteller schaffen bzw. erweitern müssen, um die zusätzlichen Stabilitätsstudien durchführen zu können.

Der Guidelineentwurf "ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products" ist für einen Zeitraum von 90 Tagen zur Kommentierung veröffentlicht. Weiteres finden Sie auch in der entsprechenden Bekanntmachung im Federal Register der USA vom 25. September 2012.

Hinweis: Auf der ECA-Veranstaltung "Setting Specifications and Stability Testing" vom 26.-28. November 2012 werden alle wichtigen Aspekte der Stabilitätsprüfung an Wirkstoffen und Arzneimitteln diskutiert.

Autor
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG