FDA veröffentlicht interne Policy zu ICH Q8, Q9, Q10 Guidelines

Am 18. Mai 2016 hat die US Food and Drug Administration (FDA) ein neues Dokument veröffentlicht (MAPP 5016.1), um zu klären, wie Behördenmitarbeiter des Office of Pharmaceutical Quality (OPQ) ICH Q8, Q9 und Q10 Guidelines bei CMC Reviews anwenden sollten.

Die neue Richtlinie beschreibt die Verantwortlichkeiten und Verfahren, die Mitarbeiter nach Erwartung der FDA einhalten sollten, wenn sie die ICH Guidelines Q8(R2): Pharmaceutical Development, Q9: Quality Risk Management und Q10: Pharmaceutical Quality System anwenden.

Laut FDA ist die neue Policy eine Folge der beobachteten Zunahme an neuen Zulassungsanträgen und Änderungsanträgen für Arzneimittel und Biologika mit Quality by Design (QbD)-Ansätzen, die in ICH Q8(R2) aufgeführt sind.

Gemäß der neuen Policy sollten "Prüfer sicherstellen, dass Zulassungsanträge die Mindestangaben bzgl. pharmazeutischer Entwicklung wie in ICH Q8(R2) beschrieben enthalten. Zumindest sollten jene Eigenschaften von Arzneistoffen, Hilfsstoffen, Behältnis-Verschluss-Systemen und Herstellungsprozessen bestimmt und angegeben sein, sowie Kontrollstrategien begründet werden, die für die Qualität der Produkte entscheidend sind".

Prüfer sollten Anträge daraufhin überprüfen, dass bestimmte minimale Elemente (wie in Annex ICH Q8(R2) beschrieben) enthalten sind:

• Quality Target Product Profile (QTPP),
• Critical Quality Attributes (CQAs) des Arzneimittels,
• CQAs des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe,
• Auswahl eines geeigneten Herstellungsverfahrens,
• Kontrollstrategie.

Analysemethoden sind allerdings im Dokument nicht explizit erwähnt. Die Einführung des Analytical Target Profile (ATP) - entsprechend des QTPP - ist zum Beispiel noch nicht etabliert.

Darüber hinaus sollten die Prüfer gemäß FDA sicherstellen, dass die Anträge auch die umfassenden Kenntnisse der Entwicklung und der Herstellungsprozesse entsprechend darlegen. Falls erforderlich, sollten sich Qualitätsprüfer "mit CMC-Experten (Chemistry, Manufacturing and Control) und Mitgliedern des erweiterten Review-Teams (z.B. Amtsarzt, Pharmakologie-/Toxikologie-Prüfer) beraten, um festzustellen, ob die CMC-Informationen ggf. relevant in Bezug auf die Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit sind.

Zusätzlich können in Anträgen regulatorische "Freiheiten" beantragt werden. Wie in ICH Q8(R2) beschrieben, können Hersteller die Verwendung eines flexibleren Umgangs mit Änderungen dort rechtfertigen, wo sie mit einem tieferen Verständnis und Wissen in Bezug auf die pharmazeutische Herstellung die Basis dafür demonstrieren. Wenn ein Antrag mit entsprechenden Informationen einen flexibleren regulatorischen Ansatz unterstützt, sollten die Prüfer bestimmen, ob der Antrag "ausreichend erweiterte Kenntnisse umfasst, die das Verständnis von Materialeigenschaften, Herstellungsverfahren, und Kontrollen für die Produktqualität demonstrieren, um die vorgeschlagenen flexibleren regulatorischen Ansätze zu unterstützen."

Die FDA gibt die folgenden Beispiele für mögliche flexiblere regulatorischen Ansätze für einen Hersteller:

• Verbesserung der Herstellungsprozesse ohne behördliche Benachrichtigung (z. B. Änderung innerhalb des Design-Space),
• Ansätze zur Verringerung nachträglicher Anzeigen durch die Nutzung von Vergleichbarkeits-Protokollen ("Comparability Protocols"),
• In-Prozess-Kontrollen anstelle von Endprodukt-Prüfung, einschließlich Real Time Release Testing  (PAT, RTRT),
• Mathematische Modelle als Ersatz für traditionelle Endprodukt-Prüfungen.

Die genannten Vergleichbarkeits-Protokolle zusammen mit "established conditions" können wirksame Instrumente für das Management des gesamten Produkt-Lebenszyklus sein. Sie können zudem die Verwaltung nachträglicher CMC-Änderungen erleichtern und sie berechenbarer und effizienter machen, wie es auch die Absicht der geplanten ICH Q12 Guideline "Lifecycle Management" ist. Steps 1 und 2 a/b von ICH Q12 werden in Juni 2017 erwartet.

Risikoanalysen nach ICH Q9 sind "in der Regel die Grundlage für die Kontroll-Strategie, und im Antrag eingereicht können sie die vorgeschlagenen flexibleren regulatorischen Vorgehensweisen rechtfertigen." Um festzustellen, ob ein flexiblerer Ansatz angemessen ist, sollten die Prüfer jedoch die Risikoanalysen wissenschaftlich und risikobasiert bewerten, die der Antragsteller zur Unterstützung eines flexibleren regulatorischen Ansatzes zur Verfügung gestellt hat.

Da das Qualitätsmanagement-System des Herstellers als ein wichtiger Bestandteil die kontinuierliche Produktqualität (ICH Q10) gewährleistet, sollten Prüfer "mit dem Investigator und Compliance Officer in Bezug auf potentielle Risiken im Herstellungsprozess nach Bedarf zusammenarbeiten, wenn potenzielle Risiken im Verlauf der Überprüfung entdeckt werden."

Weitergehende Infromationen finden Sie  im Manual of Policies and Procedures on Applying ICH Q8(R2), Q9, and Q10 Principles to Chemistry, Manufacturing, and Controls Review.