FDA veröffentlicht Leitfaden für die Ermittlung von Endotoxin-Limits bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten und Biologika

Ende Juli hat die FDA (CDER) einen Leitfadenentwurf zur Festlegung von Endotoxin-Grenzwerten während der Entwicklung von Arzneimittel für die Onkologie und Biologische Produkte veröffentlicht.

Ziel des Leitfadens

Besonders im Bereich der Krebsmedikamentation basieren neue Zulassungen oft auf schon bekannten Behandlungsschemata, zu denen neue Medikamente ergänzt werden oder Medikamente neu kombiniert werden. Daraus entstehen Multidrug-Ansätze mit erhöhter Wirksamkeit. Der vorliegende Guidelineentwurf enthält die aktuellen Empfehlungen der FDA für die Erstellung von Endotoxin-Grenzwerten, die in Kombination mit anderen zugelassenen Medikamenten oder für die gemeinsame Entwicklung von zwei oder mehr Prüfpräparaten eingesetzt werden sollen. Der Geltungsbereich dieser Leitlinie beschränkt sich auf Krebsmedikamente, einschließlich Kombinationspräparate gemäß 21 CFR Teil 3, wie in dieser Leitlinie näher beschrieben und parenteral verabreicht (mit Ausnahme der intraokularen Verabreichung), um schwere und lebensbedrohliche Krebsarten auf der Grundlage der Histologie oder des Krankheitsstadiums zu behandeln.
Das vorliegende Dokument hat keine Gültigkeit für die Entwicklung von Arzneimitteln zur adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung oder für Krebssubtypen, die geheilt werden können oder bei denen mit den verfügbaren Therapien eine verlängerte Überlebenszeit erreicht werden kann.

Hintergrund

Um bei Patienten mit unheilbaren Krebserkrankungen eine verlängerte Überlebenszeit zu erreichen, versucht man dafür geeignete Multidrogen- oder Multimodalitätsschemata zu identifizieren. Da bei solchen Prüfpräparaten die Herstellprozesse in der Regel noch nicht optimiert sind und die Verabreichung eines oder mehrerer Medikamente häufig innerhalb desselben 60-Minuten-Zeitrahmens erfolgt, stellen die Endotoxin-Grenzwerte für dieses Prüfpräparat vielleicht ein Problem dar. Der vorliegende Leitfaden gibt Anleitung für die Festsetzung von Endotoxin-Grenzwerten für Prüfpräparate zur Behandlung von fortgeschrittenem Krebs, wenn sie in frühen (Pilot-)klinischen Studien als Teil eines Multidrug-Schemas evaluiert werden. Die FDA gesteht es zu, dass auf der Grundlage des potenziellen Nutzens bzw. der verbesserten Wirksamkeit  von Prüfpräparaten im Rahmen der Therapie lebensbedrohlicher, unheilbarer Krebsarten, die mögliche Exposition dieser Patienten gegenüber erhöhten Endotoxin-Konzentrationen als akzeptables Risiko angesehen werden kann, obwohl sie über die Empfehlungen im USP General Chapter Bacterial Endotoxins Test hinausgehen. Ziel des vorliegenden Dokumentes ist es, die Überlegungen der FDA hinsichtlich der Festlegung von Endotoxin-Grenzwerten für Prüfpräparate während der frühen Produktentwicklung für unheilbare Krebsarten zu diskutieren. Die Empfehlungen stehen im Einklang mit der verkürzten Produktprüfung für Machbarkeitsstudien monoklonaler Antikörper bei Patienten mit schweren oder unmittelbar lebensbedrohlichen Zuständen, für die es keine wirksame alternative Behandlung gibt. In dieser Leitlinie empfiehlt die FDA einen risikobasierten Ansatz, bei dem die potenziellen Risiken einer möglichen Exposition gegenüber erhöhten Endotoxin-Konzentrationen in allen Komponenten eines Multidrug-Schemas gegen den potenziellen Nutzen für Patienten mit schweren und lebensbedrohlichen Krebserkrankungen abgewogen werden.

Weitere Details entnehmen Sie bitte dem Guideline-Entwurf Setting Endotoxin Limits During Development of Investigational Oncology Drugs and Biological Products.