FDA veröffentlicht Leitlinienentwurf für Cannabis

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat eine neue Richtlinie zu Qualitätsüberlegungen für die klinische Forschung mit Cannabis und aus Cannabis gewonnenen Substanzen veröffentlicht. Der Leitlinienentwurf umfasst

• Bezugs-Quellen von Cannabis für die klinische Forschung,
• Informationen zu Qualitätsanforderungen, und
• Empfehlungen zur Berechnung der Tetrahydrocannabinol (THC)-Werte.

Die Leitlinie führt auch wichtige FDA-Regulierungskonzepte für Interessenvertreter ein, die mit der FDA und den Behörden der FDA möglicherweise weniger vertraut sind als andere Arzneimittel-Entwickler. Die Behörde betont, dass die gleichen regulatorischen Standards wie für alle anderen pflanzlichen Ausgangsmaterialien, pflanzlichen Wirkstoffe und pflanzlichen Arzneimittel gelten.

Bezugs-Quellen von Cannabis

Aktivitäten im Zusammenhang mit dem Anbau und der Herstellung von Cannabis zur Verwendung als Prüfpräparat müssen die Anforderungen des CSA (Controlled Substances Act) und der DEA (Drug Enforcement Administration) erfüllen, wenn das Cannabis den Grenzwert von 0,3% Δ-9 THC, bezogen auf das Trockengewicht, überschreitet. Die Farm Bill von 2018 änderte die Behandlung von Cannabis im Rahmen des CSA. Der Gesetzentwurf entfernte Hanf (< 0,3% Δ-9 THC) aus der Definition von Marihuana. Aktuell

• ist das NIDA DSP (National Institute on Drug Abuse / Drug Supply Program) die einzige inländische föderale legale Quelle für Cannabis über dem Grenzwert von 0,3% Δ-9 THC für die klinische Forschung,
• kann Cannabis unterhalb der 0,3% Δ-9 THC-Grenze für klinische Forschung verwendet werden.

Qualitätsüberlegungen

Sponsoren müssen Informationen zur Identität, Qualität, Reinheit und Wirksamkeit und Stärke des Prüfpräparats einreichen. Allgemeine Überlegungen und Empfehlungen für pflanzliche Arzneimittel sind in der FDA Guidance for industry Botanical Drug Development enthalten. Die Behörde erklärt, dass veröffentlichte Literatur anstelle eines vollständigen Toxikologieprogramms zur Unterstützung der Entwicklung eines pflanzlichen Arzneimittels nicht ausreichend ist.

Darüber hinaus hat das Cannabis-Expertengremium der USP kürzlich einen Artikel über die Qualitätsanforderungen an medizinisches Cannabis veröffentlicht. Der Artikel beschreibt die angemessene Verwendung der allgemeinen USP-Kapitel in Bezug auf chromatographische Methoden und Kontrollen für Verunreinigungen.

Devices und Verpackung

Wenn ein Medizinprodukt (Device) in Kombination mit dem Arzneimittel verwendet werden soll (z.B. wenn das Produkt über einen Inhalator verabreicht wird), gilt das Produkt als Kombinationsprodukt und muss die cGMP-Anforderungen in 21 CFR Teil 4 einschließlich der Anforderungen an Design Controls erfüllen.

Sponsoren sollten die Auswahl eines Verpackungssystems sorgfältig erwägen, einschließlich einer angemessenen Charakterisierung und Sicherheitsbewertung von Extractables und Leachables (E&Ls). Die Bewertung der E&Ls sollte mit den allgemeinen USP Kapiteln <1663> und <1664>, der FDA Guidance for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics und den anwendbaren Darreichungsform-spezifischen Anforderungen übereinstimmen.

Berechnung der prozentualen Konzentration von Δ-9 THC

Die Berechnung von Δ-9 THC in vorgeschlagenen Prüfpräparaten sollte früh in der Entwicklungsphase durchgeführt werden, um einen Einblick in den potenziellen Kontrollstatus des Produkts zu erhalten. Sponsoren sollten sich hinsichtlich der Probenahme- und Testmethoden für die Bewertung des Gehalts an Δ-9 THC auf die vorläufige endgültige Regel des US-Landwirtschaftsministeriums (USDA, U.S. Department of Agriculture) "Establishment of a Domestic Hemp Production Program" beziehen. Darüber hinaus enthält der Leitlinienentwurf der FDA detaillierte Empfehlungen zur Berechnung der Konzentration von Δ-9 THC

• für eine Lösung (d.h. Zwischenprodukt, prozessbegleitendes Material oder Arzneimittel-Endprodukt) und
• für eine feste orale Darreichungsform (z.B. Tablette oder Kapsel).

Die Berechnung von Δ-9 THC basiert auf der Zusammensetzung der Formulierung unter Abzug der Menge an Wasser, einschließlich des Wassers, das in Hilfsstoffen enthalten sein kann. Bei Lösungen oder Solida kann jedoch die Berechnung auch anhand der vorgeschlagenen oder festgelegten Spezifikations-Obergrenze für den Wassergehalt in Hilfsstoffen anstelle eines Messergebnisses einer Probe akzeptabel sein.

Darüber hinaus sollten die Antragsteller die folgenden Informationen vorlegen:

• quantitative Daten, wie z.B. ein Analysenzertifikat (CoA, Certificate of Analysis) von einem Labor, das in der USDA Interim Final Rule beschrieben ist,
• detaillierte Beschreibungen der Analysemethoden (für Studien der Phase 2 - 3 und Zulassungsanträge),
• Berechnungen für Δ-9 THC auf der Grundlage der Rundungsregeln in den USP´s General Notices and Requirements.

Transport

Bei Herstellungsprozessen können Materialien, wie z.B. Zwischenprodukte, entstehen, die den Grenzwert von 0,3% Δ-9 THC, bezogen auf das Trockengewicht, überschreiten, selbst wenn das Ausgangsmaterial oder das Endprodukt den Grenzwert nicht überschreitet. Sponsoren, Prüfer und Antragsteller, die solche Zwischenprodukte erzeugen, die zwischen den Produktionsstätten versandt werden können, sollten sich frühzeitig mit der DEA in Verbindung setzen, um Empfehlungen einzuholen, so die FDA.

Weitere Informationen finden sich im neuen Richtlinienentwurf der FDA mit dem Titel “Cannabis and Cannabis-Derived Compounds: Quality Considerations for Clinical Research”.