FDA Warning Letter: Keine Quality Unit, unzureichende Untersuchungen und kein Stabilitätsprogramm

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat einen auf den 28. März 2022 datierten Warning Letter an den kalifornischen Arzneimittelhersteller NDAL Mfg Inc. veröffentlicht.

Das Unternehmen setzt zur Herstellung von Nasensprays Auftragshersteller (Contract Manufacturing Organizations, CMOs) ein. In einer Vereinbarung mit einem der Auftragnehmer wurde festgelegt, dass NDAL Mfg Inc. für die Marktfreigabe des Fertigarzneimittels verantwortlich ist.

Bei einer Inspektion vom 8. bis 20. September 2021 stellten die FDA-Inspektoren erhebliche cGMP-Verstöße für Fertigarzneimittel fest. Die FDA kritisiert das Fehlen einer Quality Unit (QU), eine nur unzureichende Untersuchung nach dem Auftreten von mikrobiologischen Verunreinigungen und das Stabilitätsprogramm. Obwohl das Unternehmen in der Zwischenzeit einen Qualitätsmanager eingestellt und die Dienste eines externen Beraters in Anspruch genommen hatte, konnte der Warning Letter nicht abgewendet werden.

Das Unternehmen hat sich verpflichtet, die Produktion von Arzneimitteln für den US-amerikanischen Markt vorübergehend auszusetzen.

Quality Unit

Der FDA zufolge hatte das Unternehmen keine Quality Unit (QU) und auch keine angemessenen Verfahren, um sicherzustellen, dass alle für das Unternehmen hergestellten Arzneimittel die Qualitätsanforderungen erfüllten.

So gab es beispielsweise keine Verfahren für die Freigabe der an die Auftragshersteller gelieferten Rohwaren, für die Untersuchung von Ergebnissen, die außerhalb der Spezifikation liegen (OOS), und für die Bewertung von Kundenreklamationen. Spezifikationen, die von den Auftragsherstellern für die Freigabe verwendet wurden, konnten nicht vorgelegt werden.

In der Gesamtschau hält die FDA das Qualitätssystem des Unternehmens für unzureichend. Die FDA hat eine ganze Reihe von Maßnahmen gefordert. Dazu gehören:

• Es muss eine vollständige und abschließende Überprüfung jeder Charge und der zugehörigen Dokumente vor der Freigabe durch die Quality Unit erfolgen.
• Die Überwachung und Genehmigung von Untersuchungen und Erfüllung aller anderen Aufgaben der Quality Unit muss sichergestellt werden.
• Eine detaillierte Beschreibung der Verfahren und Prozesse für die Durchführung von Audits bei den Auftragsherstellern muss erstellt werden, um sicherzustellen, dass diese gemäß den cGMP-Anforderungen arbeiten.

Untersuchung mikrobiologischer Verunreinigungen

In dem Warning Letter wird ausgeführt, dass es das Unternehmen versäumt hat, eine gründliche Untersuchung der mikrobiologischen Verunreinigungen durchzuführen, die bei einer bestimmten Charge eines Nasensprays aufgetreten waren. Diese Charge wurde von einem der Auftragshersteller produziert. Besonders schwerwiegend ist, dass das Unternehmen offensichtlich nicht untersucht hatte, ob möglicherweise auch andere Chargen von der Verunreinigung betroffen sein könnten.

Stabilitätsprogramm

Auch das Stabilitätsprogramm wies bemerkenswerte Mängel auf. Das Unternehmen konnte lediglich einen Stabilitätsbericht eines externen Labors für eine Charge der Nasensprays vorlegen. Hierbei handelte es sich um eine Stabilitätsstudie unter beschleunigten Bedingungen (accelerated conditions). Langzeitstudien bzw. Routine-Stabilitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Außerdem enthält der Bericht keine vordefinierten Akzeptanzkriterien oder eine Beschreibung des verwendeten Container-Closure Systems, und die betreffende Charge wurde auch nicht vom derzeitigen Auftragshersteller produziert. Das Unternehmen konnte auch nicht belegen, dass überhaupt stabilitätsanzeigende Methoden verwendet wurden. Es erscheint daher fraglich, auf welcher Grundlage das Unternehmen die dreijährige Produkthaltbarkeit festlegen konnte.

Neben den cGMP-Mängeln wirft die FDA dem Unternehmen auch Verstöße im Zusammenhang mit nicht zugelassenen neuen Arzneimitteln (unapproved new drugs violations) vor. Die vollständige Liste der Verstöße und die Schlussfolgerung der FDA finden Sie in dem Warning Letter an NDAL Mfg Inc.