FDA Warning Letter: Mangelhaftes OOS-Prozedere bei Indischem Hersteller

Im Juli 2018 hat die US FDA einen Warning Letter an einen Indischen Steril-Hersteller ausgestellt, der vornehmlich das mangelnde Vorgehen bei OOS-Ergebnissen zum Inhalt hat. Aber auch weitere Mängel wie bei der visuellen Kontrolle und beim Zustand der Facility wurden angemahnt.

Der Warning Letter geht zurück auf die GMP-Mängel, die im Rahmen einer Inspektion im Juli/August 2017 aufgefallen waren. Das Antwortschreiben der Indischen Firma auf die Beanstandungen sah die FDA als nicht ausreichend an, so dass jetzt ein Warning Letter ausgestellt wurde.

Viele der GMP-Verstöße wurden im Labor z.B. bei der Prüfung von Stabilitätsmustern gefunden. In einem Fall lieferte der Prüfpunkt "Verunreinigungen" ein OOS-Ergebnis. Obwohl im Chromatogramm keine Auffälligkeiten zu sehen waren und auch der Systemeignungs-Test in Ordnung war, wurde eine schlechte Säule als Ursache befunden. Die Prüfung wurde wiederholt und das OOS-Ergebnis nicht weiter berücksichtigt.

In einem anderen Fall wurden verunreinigte Proben-Vials als Ursache für ein OOS-Ergebnis angegeben, obwohl in einer Wiederholungsprüfung mit neuen Vials auch ein Ergebnis außerhalb der Spezifikation gemessen wurde. Es wurden daraufhin Rückstellmuster untersucht und auf Grund des innerhalb der Spezifikation liegenden Ergebnisses die OOS-Ergebnisse nicht weiter beachtet. In einem dritten Fall wurden OOS-Ergebnisse bei der Prüfung von Proben einer accelerated Stabilitätsstudie erhalten. Hier wurde dann so oft gemessen, bis die Ergebnisse innerhalb der Vorgaben lagen und die OOS-Ergebnisse ebenfalls unberücksichtigt gelassen.

In keinem der Fälle wurden Probleme in der Produktion als mögliche Ursache untersucht, bemängelt die FDA weiter. Obwohl die Firma eine auffallende Historie (die FDA benutzt das Wort ‚beunruhigend' in diesem Zusammenhang) mit zahlreichen Rückrufen hat, wurde die Produktqualität trotz der zahlreichen OOS-Ergebnisse nicht in Frage gestellt.

In einem anderen Fall wurde während der Inspektion ein Mitarbeiter der indischen Firma beobachtet, wie er einen Tag nach der Durchführung der Visuellen Kontrolle Daten in ein zugehöriges Dokument einträgt. Wie das Dokument ohne zugehörige Daten ausgefüllt werden konnte, konnte auch ein hinzugezogener Senior Manager nicht beantworten.

Auch der Zustand der Herstellungsräumlichkeiten wurde beanstandet. So wurden zahlreiche Spuren von Wasser-Schäden gefunden, wie z.B. verzogene Decken-Paneele, Pfützen und Wasser-Flecken. Als Grund hierfür wurde der Monsun-Regen einige Tage vor der Inspektion angegeben. Die FDA bezweifelt dies aufgrund der Rostschäden, die auf ein längerfristiges Problem hindeuten. Auch wurden nicht versiegelte und damit undichte Decken-Paneele gefunden, die einen unkontrollierten Luftaustausch ermöglichen, z.B. von einem unreinen Bereich in den "Post-Sterilisation" Bereich.

Viele dieser Mängel sind durch Mängel in der Daten-Integrität verursacht, so verwundert es nicht, dass die FDA auch dem Thema Daten-Integrität einen Abschnitt im Warning Letter widmet. Zur Wiederherstellung der Datenintegrität fordert die FDA eine Untersuchung, die das Ausmaß dieses Mangels feststellen soll. Im Anschluss fordert die FDA eine Risiko-Bewertung, welchen Effekt die mangelnde Daten-Integrität auf die Produkt-Qualität hat. Des Weiteren wird eine Management Strategie gefordert, wie das Unternehmen die Richtigkeit und Vollständigkeit von produktbezogenen Daten künftig sicherstellen will.

Auf der Website der FDA finden Sie den vollständigen Warning Letter an den Indischen Pharma-Hersteller Claris Injectables Limited.