FDA Warning Letter: "Testing into compliance" mit nicht validierten Methoden

Im April 2022 hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) einen auf den 14. März 2022 datierten Warning Letter an einen amerikanischen Arzneimittelhersteller veröffentlicht.

Der Warning Letter fasst erhebliche cGMP-Verstöße zusammen, die die FDA bei der Inspektion von drei Produktionsstätten des Unternehmens festgestellt hat. Die Inspektionen fanden zwischen August und November 2021 statt. Der Warning Letter, dem mehrere FDA 483er vorausgegangen waren, enthält zudem mehrere bereits in früheren FDA-Inspektionen adressierte cGMP-Verstöße.

Die Liste der in dem Warning Letter aufgeführten Mängel ist ziemlich umfangreich und umfasst die folgenden Themen:

• Reinigungsverfahren und Reinigungsvalidierung: Das Unternehmen stellt zahlreiche rezeptfreie Arzneimittel (OTC-Präparate) in verschiedenen Darreichungsformen auf "non-dedicated" Anlagen her. Es konnte jedoch kein Nachweis dafür erbracht werden, dass die derzeitigen Reinigungsverfahren Arzneimittelrückstände vollständig entfernen und somit Kreuzkontaminationen ausgeschlossen sind. Außerdem waren die Reinigungsverfahren nicht hinreichend genau beschrieben, um einheitlich durchgeführt und validiert werden zu können.
• Methodenvalidierung: Zahlreiche Prüfmethoden, die für Inprozesskontrollen, Freigabe- und Stabilitätsprüfungen verwendet wurden, waren nicht den Anforderungen entsprechend validiert. Es fehlten zudem zahlreiche Validierungs- bzw. Verifizierungsberichte.
• Excel-Tabellen: Die für Berechnungen verwendeten Excel-Arbeitsmappen lieferten keine zuverlässigen Ergebnisse.
• Labortätigkeiten im Auftrag: Eine der Niederlassungen führt auch Prüfungen für andere Arzneimittelhersteller durch. Die FDA ist besorgt, dass die festgestellten cGMP-Verstöße auch die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel beeinträchtigen könnten, die das Unternehmen für seine Kunden untersucht.

Drei Beobachtungen sind darüber hinaus besonders erwähnenswert:

Laborergebnisse außerhalb der Spezifikation (OOS-Ergebnisse) und Untersuchung hinsichtlich Kreuzkontamination

In dem Warning Letter beschreibt die FDA die Untersuchung des Unternehmens zur Kreuzkontamination von 22 Chargen. Das Unternehmen fasste einfach alle 22 Fälle in einer einzigen Untersuchung zusammen, modifizierte die Analysemethode und analysierte dann neue Probenaufbereitungen. Da diese erneuten Tests ebenfalls zu nicht zufriedenstellenden Ergebnissen führten, verwendete das Unternehmen eine neue und nicht validierte Testmethode, um die nicht erfolgreich untersuchten Proben erneut zu testen. Dies führte schließlich zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Für das Unternehmen war dies anscheinend eine ausreichende Grundlage, um die Arzneimittelchargen ohne weitere Untersuchungen für den Markt freizugeben.

Auch in einem anderen Fall wurden, ohne hinreichende Ursachenanalyse, Retests durchgeführt, wobei mit nicht validierten Testmethoden gearbeitet wurde, und zwar so lange, bis die Ergebnisse passten.

Stabilitätsprüfung

In einem anderen Bereich hat es sich das Unternehmen ebenfalls viel zu einfach gemacht und dabei wesentliche GMP-Grundsätze und GMP-Regularien außer Acht gelassen.

Bei der Stabilitätsprüfung wurden für einige Chargen OOS-Ergebnisse bei den Lagerbedingungen 25 °C ± 2 °C, 60 % ± 5 % relative Luftfeuchtigkeit erhalten. Das Labor testete dann Rückstellmuster, die unter weniger belastenden Bedingungen und ohne kontrollierte relative Luftfeuchtigkeit gelagert wurden. Die Ergebnisse waren in diesem Fall spezifikationskonform.

Der FDA zufolge ist das Unternehmen zu dem Ergebnis gekommen, dass die Lagerungsbedingungen mit 60 % ± 5 % Luftfeuchtigkeit die Ursache für den zu geringen Wirkstoffgehalt und die gefundene Verunreinigungen waren, ohne dies wissenschaftlich zu begründen. Es wurde weiterhin geschlussfolgert, dass diese OOS-Ergebnisse bei Bedingungen erhalten wurden, die nicht repräsentativ für die am Markt befindlichen Chargen sind. Deshalb wurde auch keine Notwendigkeit für weitere Maßnahmen gesehen.

HPLC-Datenintegrität

Im HPLC-Labor wurden zahlreiche Datenintegritätsverstöße festgestellt:

• Analysten führten "Single injections" ohne nachvollziehbare Begründung durch.
• In den Audit Trails wurden mehrere Aktionen wie zum Beispiel "Lauf abgebrochen", "gelöschte manuelle Integrationen" und "Stoppen der Datenerfassung" gefunden, jedoch ohne dokumentierten Grund.
• Analysten hatten die Berechtigung, freigegebene HPLC-Methoden zu modifizieren.

Auf das Unternehmen kommt jetzt viel Arbeit zu, denn die Liste der von der FDA geforderten Maßnahmen und Untersuchungen sowie der zu erstellenden Dokumente ist sehr umfangreich. Bis auf Weiteres ist die Produktion und Prüfung von Arzneimitteln in den Betriebsstätten ausgesetzt. Das Unternehmen muss die FDA informieren, bevor es den Produktionsbetrieb wieder aufnimmt.

Der vollständige Warning Letter an Ultra Seal Corporation ist auf der Website der FDA verfügbar.