FDA Warning Letter wegen fehlender Validierung des aseptischen Herstellungsprozesses

Bereits im Februar und davor auch schon im November 2019 erhielt der US-amerikanische Hersteller biologischer Produkte EUCYT Laboratories LLC Besuch von FDA-Inspektoren, die sich die Herstellung von humanen zellulären und gewebebasierten Präparaten (Nabelschnüre, Nabelschnurblut, Fruchtwasser etc.) anschauten. Hierbei stellten sie nicht nur Abweichungen von den Regeln der current Good Tissue Practice (cGTP; 21 CFR 1271) fest, sondern hatten auch etliche Verstöße gegen die Grundanforderungen der Guten Herstellungspraxis (cGMP; 21 CFR 211) zu beanstanden.

Da die Produkte dieser Firma allesamt aseptische Herstellungsprozesse durchlaufen, besteht das Hauptrisiko im Auftreten von unsterilen Chargen. Die Inspektoren fanden bei ihrer Recherche denn auch eine hohe Anzahl an unsterilen Chargen - 152 in einem Zeitraum von acht Monaten - was angesichts des Fehlens von GMP-Mindeststandards nicht weiter verwundert.

In dem Warning Letter an EUCYT werden folgende GMP-Verstöße beschrieben:

Zahlreiche GMP-Verstöße beanstandet

Folgende GMP-Verstöße beanstandete die FDA:

• Validierung aspetischer Herstellungsprozesse (21 CFR 211.42, 211.100; 211.113) 
  Die zur Produktion steriler Präparate verwendeten Verfahren sind nicht validiert. Es exisitieren weder Anweisungen für das Anlegen von Reinraumkleidung und das Verhalten im Reinraum, noch findet ein adäquates Umgebungsmonitoring statt. Ebenso fehlen entsprechede Inprozess-Kontrollen, die sicherstellen, dass die Produkt-Spezifikationen eingehalten werden.

• Reinigung und Instandhaltung (21 CFR 211.67)
  Reinigungsprotokolle für die sterilen Werkbänke und deren Instandhaltung sind nicht vorhanden und die Reinigungsverfahren sind nicht validiert. Daher existiert auch keine Rationale für die Verwendung und Abfolge der verschiedenen Reinigungsmittel; zum Teil kommen Reinigungsmittel zum Einsatz, deren Verwendbarkeitsfrist bereits überschritten ist.

• Wareneingangskontrolle; Freigabe/Rückweisung (21 CFR 211.80)
  Schriftliche Anweisungen für die Eigangsprüfung von Materialien (Nabelschnüre, Nabelschnurblut etc.) sind nicht vorhanden, ebenso wenig wie eine genaue Beschreibung der Kriterien für die Freigabe bzw. Rückweisung. 

• Abweichungen und Ursachenforschung (21 CFR 211.192)
  Im Fall der unsterilen Chargen wurden zwar die Keime identifiziert, die Ursache hierfür wurde jedoch nicht geklärt. Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen wurden nicht getroffen.

• Stabilitätsprüfung (21 CFR 211.166)
  Für eine Reihe von Produkten wird eine Haltbarkeit von 2 Jahren deklariert. Es fehlen aber Daten aus Stabilitätsprüfungen, die diese Frist stützen.

• Chargenprotokolle (21 CFR 211.188)
  Es existiert zwar eine SOP zu den einzelnen Arbeitsschritten des aseptischen Herstellungsprozesses; eine Dokumentation zu diesen Schritten mit Angaben von Zeiten fehlt jedoch.

• Beanstandungsmanagement und Penicillin-Kreuzkontamination (21 CFR 211.198; 211.176)
  Die Firma verfügt über keine Verfahrensanweisungen zur Dokumentatation und Untersuchung von Beanstandungen. Für die Herstellung einiger Produkte wird Penicillin eingesetzt. Gemäß cGMP muss der Nachweis geführt werden, dass keine Kreuzkontamination mit anderen Penicillin-freien Präparaten stattfindet. Dieser Nachweis fehlt.

Dieser Warning Letter beschreibt nicht nur die Verstöße gegen cGTP und cGMP, sondern kritisiert auch, dass die Firma eines ihrer Exosom-Produkte als wirksam für die Behandlung von COVID-19 anpreist. Zu diesem nicht zugelassenen Präparat wurden bereits einige Nebenwirkungen gemeldet. Die FDA weist in dem Warning Letter ausdrücklich auf ihre Bekanntmachung zur Sicherheit von Exosom-Produkten hin.

Genaueres finden Sie auch im Warning Letter der FDA an EUCYT Laboratories LLC.