FDA-Warning Letter wegen GMP-Verstößen beim Umgang mit OOS-Resultaten

Bei ihrem Besuch eines US-amerikanischen Auftragslabors fanden die Inspektoren der FDA grundlegende GMP-Verstöße in folgenden Bereichen:

• Umgang mit OOS-Ergebnissen (21 CFR 211.192)
• Fehlende Verifizierung der Prüfmethoden (21 CFR 211.165(e))
• Fehlende Integrität elektronischer Daten (21 CFR 211.68(b))

Eine genauere Betrachtung der beschriebenen Mängel gibt Aufschluss darüber, warum diese die grundsätzlichen GMP-Regeln im Labor verletzen und warum die Rückantworten der Firma als inadäquat eingestuft wurden, was schließlich zur Versendung dieses Warning Letters führte.

Umgang mit OOS-Ergebnissen

Nachdem eine analytische Prüfung OOS-Ergebnisse lieferte, wurden Messungen mit einer neuen Probenaufarbeitung durchgeführt. Gemäß GMP-konformer Vorgehensweise hätte zuerst eine Ursachenforschung stattfinden müssen, um den Grund für die OOS-Resultate aufzuklären. Bei der Durchsicht der Dokumente stellen die FDA-Inspektoren auch fest, dass die SOP zur Handhabung von OOS-Ergebnissen keine entsprechenden Regelungen enthält und dem Laborpersonal offensichtlich Freiheiten für die Vorgehensweise bei solchen Fällen lässt, die nicht mit den GMP-Regeln vereinbar ist.

Die Vorgaben zum Umgang mit OOS-Resultaten sind in der Guidance for Industry Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production beschrieben.

Die Rückantwort des Auftragslabors zu dieser Mängelrüge beschränkte sich auf die Feststellung, dass die SOP entsprechend aktualisiert wurde. Die FDA betrachtete diese Antwort jedoch wegen immer noch fehlenden Regelungen zur Invalidierung von OOS-Ergebnissen als inadäquat. Außerdem wurde keine retrospektive Überprüfung durchgeführt, die als Nachweis zur vollständigen Identifizierung und Untersuchung aller OOS-Resultate hätte dienen können.

Fehlende Verifizierung der Prüfmethoden

Das Labor verwendete für die Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs in Fertigprodukten mit unterschiedlichen Formulierungen stets die gleiche analytische Methode, ohne jeweils den Nachweis zu führen, dass die Methode auch für diesen Zweck geeignet ist. In gleicher Weise, d.h. ohne Nachweis der Eignung, wurden auch die selben Arzneibuchmethoden zur Prüfung auf Mikroorganismen bei unterschiedlichen Produkten durchgeführt.

Die mit den Testmethoden erhaltenen Daten betrachtete die FDA als nicht fehlerfrei (accurate) und stufte den in der Rückantwort angegebenen Zeitrahmen zur nachträglichen Durchführung von Studien zur Methodenverifikation als nicht angemessen ein.

Fehlende Integrität elektronischer Daten

Zwei fundamentale GMP-Anforderungen in Bezug auf den Umgang mit elektronischen Daten fanden die FDA-Inspektoren als nicht erfüllt:

• Zugriffskontrolle elektronischer Daten
• Audittrail

Der Zugang zu diesen Daten war nicht ausreichend geschützt, d.h. es bestand die Möglichkeit, Datensätze zu löschen. Überdies existierte in der Datenverarbeitungssoftware von HPLC und Gaschromatographie kein Audittrail und somit keine Kontrolle über eventuelle Datenmanipulationen.

In ihrem Feedback an die FDA versicherte die Firma, dass die Hersteller der Chromatographiesysteme zwecks entsprechender Nachrüstung der Software kontaktiert wurden. Da jedoch keinerlei Bewertung dieser Systeme im Hinblick auf eventuell vorgenommene Datenlöschungen und potentielle Risiken für die Qualität der Endprodukte durchgeführt wurde, stufte die FDA auch diese Rückantwort als "inadequate" ein.

Im Anschluss an die Beschreibung der GMP-Verstöße folgt in dem Warning Letter ein kurzer Abschnitt über die Sicht der FDA bezüglich der Verantwortlichkeiten eines Auftragslabors. Die Kernaussage dieser Passage lautet: Die FDA betrachtet den Auftragnehmer als Verlängerung des Produktionsstandortes des Auftraggebers. GMP-Mängel beim Auftragnehmer stellen daher prinzipiell ein Risiko für die Qualität der Arzneimittel des Auftraggebers dar. Daraus leitet die FDA die dringende Verpflichtung ab, dass der Auftragnehmer seine Kunden unverzüglich und vollständig über Probleme bei der Analytik informiert.