FDA Warning Letter wegen nicht GMP-konformer Invalidierung von OOS-Resultaten und Datenfälschung
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Der Umgang mit analytischen Messwerten, die außerhalb der Spezifikation liegen, sollte im GMP-pflichtigen Qualitätskontrolllabor nach strikten Regeln erfolgen. FDA-Inspektoren reagieren empfindlich, wenn sie feststellen, dass ein Labor in seiner Vorgehensweise von dem Prozedere abweicht, das dem gängigen GMP-Verständnis der FDA in Bezug auf OOS-Resultate und Retests entspricht und in der Guidance "Investigaton Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production" beschrieben ist.
Genau diese Erfahrung machte die Firma Missouri Analytical Laboratories, die einen Warning Letter wegen der nicht GMP-konformen Invalidierung von OOS-Ergebnissen nach mehrfacher Testung erhielt. Zusätzlich fanden die FDA-Inspektoren in diesem Auftragslabor auch massive Verstöße gegen das Gebot der Datenintegrität und Indizien für die absichtliche Fälschung bzw. "Entsorgung" unliebsamer Daten.
Mit Bezugnahme auf Paragraf 211.192 des Code of Federal Regulations (CFR) werden in dem Warning Letter GMP-Verstöße beschrieben, die sich wie folgt zusammenfassen lassen:
- Eine Gehaltsbestimmung sowie ein Retest wurden durchgeführt - die Ergebnisse lagen beidesmal außerhalb der Spezifikation.
- Eine weitere Gehaltsbestimmung wurde durchgeführt, diesmal mit neu aufgearbeiteten Proben. Die Ergebnisse lagen nun innerhalb der Spezifikation.
- Die vorherigen OOS-Resultate wurden für ungültig erklärt; eine Erforschung der Ursachen, eine Ermittlung des "root cause" für die OOS-Ergebnisse wurde nicht durchgeführt.
Im Labor dieser Firma war dies offenbar gängige Praxis, denn der Warning Letter beschreibt diese Vorgehensweise sowohl bei der Gehaltsbestimmung des Fertigarzneimittels als auch bei der Testung des Wirkstoffs. Die Invalidierung von nicht der Spezifikation entsprechenden analytischen Messwerten ohne eine fundierte wissenschaftliche Begründung ist für FDA-Inspektoren jedenfalls völlig inakzeptabel.
Paragraf 211.68 des CFR regelt den Umgang mit elektronischen Daten im GMP-Bereich und schreibt vor, welche Maßnahmen zum Erhalt der Integrität dieser Daten getroffen werden müssen. Die Inspektoren stellten folgende Verstöße gegen diese Regeln im Labor von Missouri Analytical Laboratories fest:
- Die Accounts der Messsysteme und analytischen Geräte waren nicht eindeutig bestimmten autorisieren Personen zugeordnet. Mehrere Personen war der Zugriff auf Rohdaten möglich.
- Einer der Inspektoren stellte fest, dass 36 elektronische Daten gelöscht wurden. Weitere Ausdrucke mit GMP-sensiblen Daten fand er im Papierkorb.
- Einige Labormitarbeiter verwendeten nicht validierte Excel-Rechenblätter, mit denen sie den Gehalt an Wirkstoff, Verunreinigungen und andere freigaberelevante Qualitätsparameter berechneten.
Die Vorgaben, gegen die hier verstoßen wurde, bilden den harten Kern der GMP-Regeln, an die sich ein GMP-pflichtiges analytisches Labor unbedingt halten sollte. Entsprechend umfangreich fallen auch die Nachforderungen an Dokumenten aus, die die FDA, wie üblich innerhalb von 15 Tagen, sehen möchte.