FDA Warning Letter wegen Nutzung alternativer mikrobiologischer Methoden

Am 17. Juli veröffentlichte die FDA einen Warning Letter an Sage Products Inc. Eine Inspektion der Arzneimittelproduktionsstätte brachte signifikante Verstöße gegen Vorschriften der aktuellen guten Herstellungspraxis (Current Good Manufacturing Practice = CGMP) für fertige Arzneimittel zutage.

Der Warning Letter enthält die folgenden drei Punkte:

• Ihrer Firma war nicht in der Lage, die Präzision, Sensibilität, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit ihrer Testmethoden zu ermitteln und zu dokumentieren (21 CFR 211.165(e)).
• Ihrer Firma gelang es nicht, einen wissenschaftlich begründeten und angemessenen Probenahmeplan und Prüfverfahren zu etablieren, um sicherzustellen, dass In-Prozess-Materialien und Arzneimittel den angemessenen Normen für Identität, Gehalt, Qualität und Reinheit entsprechen (21 CFR 211.160(b)).
• Ihre Firma war nicht in der Lage,, Equipment, Anlagen und Geräte in angemessenen Abständen zu reinigen, zu warten und, falls für die Art des Medikamentes erforderlich, zu desinfizieren und/oder zu sterilisieren, um Fehlfunktionen oder Kontaminierung zu verhindern, die die Sicherheit, Identität, Gehalt, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels jenseits der offiziellen und anderen etablierten Anforderungen beeinflussen können (21 CFR 211.67(a)).

Sehr interessant ist, dass Sage für die Prüfung einiger Mundpflegeprodukte eine nicht adaequate Methode für das mikrobiologische Screening nutzte - sowohl für Produkte, die in ihrer eigenen Produktionsstätte hergestellt als auch für Produkte, die von einer Auftragshersteller produziert wurden. Der Warning Letter hält fest, dass sie versuchten, die Methode zu validieren, jedoch nicht beweisen konnten, dass diese verlässlich und wiederholbar bestimmen kann, ob sich unzulässige Mikroorganismen in ihren Medikamenten befinden.

Darum wurde mit einer wachstumsbasierten analytischen Methode geprüft, da diese (eine modifizierte USP-Methode für mikrobiologische Grenzwerte) zusätzliche Informationen über die Art und Anzahl von Mikroorganismen liefert. Das Ergebnis war eine äußert hohe Keimzahl von über 57,000 KBE/ml; außerdem wurde Burkholderia cepacia, ein unzulässiger Mikroorganismus, in dieser Produktcharge festgestellt.

Die FDA fasst die Abweichungen bei der Methodenvalidierung wie folgt zusammen:

• Sie (die Firma) legt einen Verdünnungsfaktor von xxx fest. USP <62> verlangt jedoch einen Verdünnungsfaktor von 1:10. Der Verdünnungsfaktor ist xxx mal größer als in der USP-Methode und bietet keine ausreichende Nachweisbarkeit, um die Präsenz von unzulässigen Mikroorganismen und nichtannehmbaren Gesamtkeimzahlen auszuschließen.
• Sie erfasst nicht den in USP <62> verlangten Anreicherungsschritt.
• Sie enthält nicht den Schritt des Überimpfens  bei der Probenvorbereitung, was laut der eingereichten Labordaten jedoch notwendig ist, um die Wiederfindung von Organismen zu validieren.
• Sie beweist nicht, dass kleine Zahlen verschiedener Mikroorganismen, inklusive jener, die verletzt oder unter Stress sind, verlässlich entnommen werden können. Besonders Daten zu Effekten durch die Probe (vom Unternehmen definiert als hemmende Wirkung einer Probe auch das Wachstum verschiedener Mikroorganismen)  für B. cepacia wurden unter Nutzung von frisch gewachsenen Kulturen gesammelt, nicht von gestressten Organismen.
• Die Wiederfindungsergebnisse der Organismen im Challenge Test sind nicht vollständig beschrieben. Die Identität des gefundenen Wachstums in den Challenge Test war nicht immer ausreichend verifiziert.
• Sie hat keine potentiellen Interferenzfaktoren  bei Proben (z.B. Fluoreszenzunterdrückung (Quenching)) für jede Produktformulierung etabliert

Alle Einzelheiten finden Sie im FDA Warning Letter an Sage Products. In der Folge gab die Stryker Corporation bekannt, dass das Unternehmen die US Food and Drug Administration (FDA) über einen freiwilligen Produktrückruf informiert hat, bei dem es um spezifische Chargen von Oral Care Produkten geht, welche über den "Sage Products"-Geschäftsbereich des Unternehmens vertrieben werden.