FDA Warning Letter wegen zahlreicher Mängel in der aseptischen Herstellung

Im Januar 2024 führte die FDA beim indischen Unternehmen Eugia Pharma Specialities Limited in Hyderabad eine Inspektion durch. Dabei stieß die FDA auf eine ganze Reihe von Mängeln, die sie in einem Warning Letter vom 20. August 2024 adressierte, nachdem die Antworten des Unternehmens auf das vorhergehende 483er Formblatt für unzureichend erachtet worden waren. Zusammengefasst ergibt sich die folgende Liste von Mängeln.

1.  Unvollständige Laboraufzeichnungen und Datenintegrität

Im genannten Unternehmen wurde nicht sichergestellt, dass alle erforderlichen Testdaten in den Laboraufzeichnungen und bei den Prozesssimulationen vollständig und korrekt dokumentiert sind, was zu erheblichen Mängeln bei der Datenintegrität führte. Es gab Versäumnisse bei der Prüfung und Überwachung von Prozessen, was das Risiko von Produktkontaminationen erhöhte. Zudem wurden Umweltüberwachungsdaten manipuliert, z. B. die Monitoringprotokolle der ISO 5 und ISO 7 Bereiche, was systematische Probleme in der Produktions- und Qualitätssicherung aufdeckte. Was die Reaktion auf den erstellten 483er Brief angeht, formulierte die FDA:
"Aus Ihrer Antwort geht hervor, dass Sie den betroffenen Mitarbeitern den Zugang zum aseptischen Bereich verweigern, während Sie Ihre Untersuchung durchführen. In Ihrer Antwort wurde jedoch nicht ausreichend darauf eingegangen, wie Sie sicherstellen wollen, dass die für die Datenintegritätsverletzungen verantwortlichen Personen aus Positionen entfernt werden, in denen sie Einfluss auf CGMP-bezogene Daten in Ihrer Einrichtung nehmen können. Sie haben auch keine ausreichenden Informationen vorgelegt, um die Integrität der Daten in Ihren Produktions- und Prozesssimulationen zu gewährleisten. Dokumentenkontrolle und Datenmanagement sind für CGMP entscheidend, um die Vollständigkeit, Konsistenz und Genauigkeit von Daten zu gewährleisten. Die Daten sollten zuordenbar, lesbar, zeitgleich aufgezeichnet, im Original oder als Kopie vorhanden und genau sein (ALCOA), um sicherzustellen, dass vollständige und genaue Aufzeichnungen von der Qualitätseinheit (QU) zur Unterstützung der Chargenfreigabe ausgewertet werden."
(Übers. der Red.)

2. Mängel bei der Dokumentation von Herstellung und Kontrolle bei Reinigung und Desinfektion

Aufzeichnungen über die Reinigung, Desinfektion und Sterilisation der Geräte waren unvollständig und ungenau. Mitarbeiter dokumentierten Reinigungstätigkeiten, ohne diese tatsächlich durchzuführen, was zu potenziellen Kontaminationsrisiken führte. Auch hier erachtete die FDA die Rückmeldung des Unternehmens als unzureichend. Sie schrieb: "In Ihrer Antwort geben Sie an, dass die Produktions- und Reinigungstätigkeiten unter Aufsicht durchgeführt werden und auch eine Videoüberwachung vorgesehen ist. Ihre Antwort ist jedoch unzureichend, da sie nicht darauf eingeht, wie die Videoaufbewahrungszeit ausreichen wird, damit die Qualitätssicherung das Videomaterial im Rahmen der Chargenfreigabe gemäß 21 CFR 211.180(a) überprüfen kann. Außerdem haben Sie nicht ausreichend dargelegt, wie Sie sicherstellen werden, dass Ihre Geräteaufzeichnungen auf Genauigkeit und Vollständigkeit kontrolliert werden."

3. Fehler bei aseptischen Verfahren - unzureichende Festlegung von Verfahren bei Eingriffen, fehlende Validierungen und mehr

Es wurden schwerwiegende Mängel bei der Erstellung schriftlicher Verfahren zur Vermeidung mikrobiologischer Verunreinigungen festgestellt. Dort wo Verfahrensanweisungen existierten, wurde nicht sichergestellt, dass diese auch eingehalten werden. Mitarbeiter befolgten nicht die vorgeschriebenen aseptischen Verhaltensweisen, was das Risiko einer Produktkontamination erhöhte, z. B. eine hohe Zahl manueller Eingriffe. Die Antworten des Unternehmens boten auch hier keine ausreichenden Maßnahmen zur Reduzierung manueller Eingriffe und zur Sicherstellung der Einhaltung der aseptischen Verfahren und Verhaltensweisen.

4. Unzureichende Untersuchung von Abweichungen

Eugia Pharma konnte auch keine gründlichen Untersuchungen von Abweichungen und wirksame Korrekturmaßnahmen bei der Produktion vorweisen, insbesondere bei Brüchen von Vials oder auch bei Abweichungen im Rahmen von Prozesssimulationen. Die Ursachenanalyse war unzureichend ebenso wie die Festlegung von CAPAs, was das erneute Auftreten von Problemen begünstigt.

Forderungen der FDA

Die FDA fordert eine umfassende Überprüfung und Verbesserung Ihres CAPA-Programms, eine Sicherstellung der Datenintegrität und regelmäßige Audits. Sie sollen Maßnahmen ergreifen, um die Zuverlässigkeit der Daten zu gewährleisten und potenzielle Verstöße zu verhindern. Eine Managementstrategie und langfristige Maßnahmen sind erforderlich, um die Qualität und Sicherheit Ihrer Produkte sicherzustellen.

Weitere ausführliche Informationen dazu finden Sie direkt im Warning Letter der FDA.