FDA Warning Letters des Fiskaljahres 2022: die "Top Ten" der GMP-Mängel

Die systematische Analyse der bei einer Inspektion erfassten GMP-Mängel spiegelt einerseits wider, worauf FDA-Inspektoren den Fokus legen und liefert andererseits Anhaltspunkte für die Vorbereitung auf eine anstehende Inspektion durch die FDA. Die teilweise recht ausführlichen Beschreibungen der GMP-Verstöße erleichtert eine themenbezogene Statistik, die von CONCEPT HEIDELBERG jährlich im Rahmen des jeweils abgeschlossenen Fiskaljahres durchgeführt wird.

Im Fiskaljahr 2022 (Okt. 2021 - Sept. 2022) wurden insgesamt 42 Warning Letters an Arzneimittelhersteller versendet, in denen die GMP-Mängel jeweils explizit in Verbindung mit den Paragrafen des 21 CFR 211 beschrieben werden. Nach Analyse dieser "Drugs"-Warning Letters sieht die "Hitparade" der 10 am häufigsten zitierten GMP-Sünden folgendermaßen aus:

• 211.22     Responsibilities of quality control unit (Subpart B - Organization and Personnel) - zitiert in 23 Warning Letters
  
• 211.192   Product record review (Subpart J - Records and Reports) - zitiert in 19 Warning Letters
  
• 211.165   Testing and release for distribution (Subpart I - Laboratory Controls) - zitiert in 17 Warning Letters
  
• 211.100   Written procedures; deviations (Subpart F - Production and Process Controls) - zitiert in 16 Warning Letters
  
• 211.84     Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures (Subpart E - Control of Components and Drug Product Containers and Closures) - zitiert in 14 Warning Letters
  
• 211.67     Equipment cleaning and maintenance (Subpart D - Equipment) - zitiert in 13 Warning Letters
  
• 211.166   Stability Testing (Subpart I - Laboratory Controls) - zitiert in 11 Warning Letters
  
• 211.160   General requirements (Subpart I - Laboratory Controls) - zitiert in 10 Warning Letters
  
• 211.68     Automatic, mechanical, and electronic equipment (Subpart D - Equipment) - zitiert in 8 Warning Letters
  
• 211.42     Design and construction features (Subpart C - Buildings and Facilities) - zitiert in 4 Warning Letters
  
• 211.113   Control of microbiological contamination (Subpart F - Production and Process Controls) - zitiert in 4 Warning Letters
  
• 211.188   Batch production and control records (Subpart J - Records and Reports) - zitiert in 4 Warning Letters

An erster Stelle dieser Auflistung steht Paragraf 211.22, in dem die Anforderung an die Qualitätssicherungseinheit hinsichtlich ihrer Verantwortlichkeiten festgelegt sind. Die in den 23 Warning Letters beschriebenen GMP-Verstöße lassen sich wie folgt gruppieren:

Überprüfung der Chargendokumentation und Chargenfreigabe durch die QA

• Die QA gibt Chargen frei, die mit nicht validierten Methoden geprüft wurden.
• Die QA gibt Chargen vor Überprüfung der Herstelldokumentation frei.

Verantwortlichkeiten der Quality Unit gegenüber Auftragsherstellern und Auftragslaboren

• Es existieren keine Qualitätsvereinbarungen.
• Es gibt kein Freigabe-Prozedere für Ausgangsmaterialsien bzw. Komponenten für die Produktherstellung beim Auftragshersteller.
• Die QA stellt nicht sicher, dass die Prüfmethoden des Auftragslabors validiert sind.

Verantwortung der QA für Verfahrensanweisungen, SOPs, GMP-Dokumente

• Es fehlen Verfahrensanweisungen zu folgenden GMP-relevanten Vorgängen:
  - Chargenfreigabe
  - qualitätskritische Herstellprozesse, Bedienung der Produktionsausrüstung
  - Klärung von Abweichungen im Labor (OOS-Resultate)
  - mikrobiologische Prüfungen am Endprodukt
  - Einführung von CAPAs
  - Umgang mit Beanstandungen, Retouren und Rückrufen
  - Bewertung von Änderungen
  - Ongoing-Stabilitätsprüfungen
  - jährliche Produktbewertung

Verantwortung der QA für Ursachenforschung bei Abweichungen

• Ursachenforschung findet nicht statt; stattdessen werden unbegründete Korrekturmaßnahmen vorgenommen (z.B. wird durch Erhöhung des Gehalts an Konservierungsmittel dafür gesorgt, dassdie zuvor zu hohe Keimzahl im Produkts wieder spezifikationskonform ist.)

Verantwortung der QA für geschultes Personal

• Die QA kümmert sich nicht um die Schulung des Personals in qualitätskritischen Bereichen wie Bearbeitung von Beanstandungen von Kunden, Retourenbearbeitung etc.

Diese Zusammenstellung zeigt: Die meisten Verstöße gegen grundlegende GMP-Regeln hängen eng mit der mangelhaften Verantwortungsübernahme durch die Qualitätseinheit zusammen. Aus diesem Versagen der Qualitätssicherung resultieren letztlich auch die mit den weiteren Paragrafen des 21 CRF 211 assoziierten GMP-Mängel.

Eine ausführlichere Analyse der Warning Letters des Fiskaljahres 2022 erscheint in einer der nächsten Ausgaben des GMP-Journals.