FDA Warning Letters im Fiskaljahr 2021: Mangelhafte Stabilitätsprüfungen wurden am häufigsten beanstandet

Der Blick auf die Warning Letters der FDA, die im Zeitraum Oktober 2020 bis September 2021 (Fiskaljahr 2021) verschickt wurden, zeigt einen besonders hohen Anteil an Beanstandungen in Bezug auf den Paragrafen 211.166 Stability Testing (Subpart I - Laboratory Controls) des Code of Federal Regulations (CFR). In 12 von insgesamt 27 ausgestellten Warning Letters werden Mängel in Bezug auf die in 211.166 niedergelegten Anforderungen an die Stabilitätsprüfung von Arzneimitteln beschrieben.

Weitere in den Warning Letters beanstandete Mängel beziehen sich auf folgende 21 CFR-Paragrafen:

• 211.84 (Subpart E - Control of Components and Drug Product Containers and Closures) Testing and approval or rejection of
                components, drug product containers, and closures (zitiert in 10 Warning Letters)
• 211.22 (Subpart B Organization and Personnel) Responsibilities of quality control unit (zitiert in 9 Warning Letters)
• 211.165 (Subpart I - Laboratory Controls) Testing and release for distribution (zitiert in 8 Warning Letters)
• 211.67 (Subpart D - Equipment) Equipment cleaning and maintenance (zitiert in 7 Warning Letters)
• 211.100 (Subpart F - Production and process Controls) Written procedures; deviations (zitiert in 7 Warning Letters)
• 211.192 (Subpart J - Records and Reports) Production record review (zitiert in 7 Warning Letters)
• 211.160 (Subpart I - Laboratory Controls) General requirements (zitiert in 5 Warning Letters)
• 211.68 (Subpart D - Equipment) Automatic, mechanical, and electronic equipment (zitiert in 4 Warning Letters)
• 211.188 (Subpart J - Records and Reports) Batch production and control records (zitiert in 2 Warning Letters)
• 211.198 (Subpart J - Records and Reports) Complaint files (zitiert in 2 Warning Letters)

Bei der Überprüfung der Qualitätskontrollbereiche der inspizierten Firmen fanden die FDA-Inspektoren im Wesentlichen folgende Abweichungen von den Vorschriften für die GMP-gerechten Stabilitätsprüfungen von Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln:

• Ungeeignete Stabilitätsstudien wegen
  - fehlender Stabilitätsprüfungen des Wirkstoffs
  - fehlender mikrobiologischen Prüfungen
  - fehlender quantitativer Gehaltsbestimmungen
  - fehlender Prüfung auf Abbauprodukte
  - ungeeigneter Prüfmethoden (z.B. nur visuelle Prüfungen, Geruch, pH-Wert)
• Haltbarkeitsdaten der Produkte basieren auf nicht mehr aktuellen Stabilitätsstudien (anderer Produktionsstandort, andere Wirkstofflieferanten)
• Stabilitätsprüfungen wurden nicht in der marktüblichen Verpackung durchgeführt
• Eine Zusammenstellung aller aktuellen Stabilitätsstudien konnte nicht vorgelegt werden
• Keine Langzeit-Stabilitätsstudie mit dem Wirkstoff eines neuen Lieferanten für die Validierungschargen im Produktionsmaßstab vorhanden
• Keine detaillierte Beschreibung des Stabilitätsprüfprogramms

Die fehlende Prüfung des Wirkstoffs auf physikalisch-chemische sowie mikrobiologische Stabilität wurden am häufigsten bemängelt. Unter den 12 Adressaten der Warning Letters befinden sich 9 Hersteller von OTC-Produkten (OTC; Over-the Counter; nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel), 2 Hersteller von festen (Tabletten) und 1 Hersteller von halbfesten Arzneiformen (Salben).