Fehlende Prüfung von Glycerin auf Diethylenglykol führt zu FDA Warning Letter

Einer der schwersten Zwischenfälle mit verunreinigten Medikamenten ereignete sich 1995 in Haiti, wo 88 Kinder an einer Diethylenglykol-Vergiftung starben. Sie hatten einen Hustensaft eingenommen, der statt des Hilfsstoffs Glycerin das üblicherweise als Frostschutzmittel verwendete DEG enthielt. Trotz der hohen medialen Aufmerksamkeit dieses Skandals tauchten in den Folgejahren immer wieder mit DEG gepantschte Arzneimittel auf (Argentinien, Bangladesh, Indien, Nigeria) - u.a. ein weiterer sehr tragischer Fall in Panama, wo über 100 Menschen ums Leben kamen. In praktisch allen Fällen war dies auf ein Versagen der Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle der Firmen zurückzuführen, die diesen Hilfsstoff in ihren Präparaten verarbeiteten:

• Glycerin wurde nicht auf DEG-Verunreinigungen getestet. Analysenzertifikate des Lieferanten wurden ungeprüft übernommen.
• Die Lieferkette war intransparent und der ursprüngliche Hersteller des Glycerins unbekannt.

Um diese bedrohliche Situation in den Griff zu bekommen und die potentielle Gefahr für den Endverbraucher (in den USA) zu verringern, veröffentlichte die FDA im Mai 2007 die Guidance for Industry "Testing of Glycerin for Diethylene Glycol". Diese Leitlinie enthält Empfehlungen, wie der Hilfsstoff Glycerin vor seiner Weiterverarbeitung im Herstellungsprozess des Arzneimittels auf DEG-Verunreinigungen zu prüfen ist.

Diese Guideline und die grundsätzlichen Erwartungen der FDA zum Thema Glycerin scheinen bei der irischen Firma Europharma Concepts Limited völlig unbekannt gewesen zu sein. Ein halbes Jahr nach dem Besuch der FDA-Inspektoren erhielt die Geschäftleitung einen Warning Letter, in dem der kritische Befund in Bezug auf die mangelhafte Qualitätskontrolle von Glycerin und auch weitere Versäumnisse im Bereich der Eingangskontrolle von Ausgangsmaterialien und der Validierung von Herstellprozessen ausführlich beschrieben werden. Nachfolgend eine kurze Zusammenfassung:

• Glycerin wurde nicht vor der Freigabe zur Weiterverarbeitung auf Verunreinigungen mit DEG und EG (Ethylenglykol) getestet (auch nicht danach).
• Auch andere Komponenten des Arzneimittels, z.B. der Wirkstoff, wurden nicht auf Spezifikationskonformität überprüft.
• Für den Herstellprozess existierte weder eine Validierung noch ein Validierungsprogramm

Die FDA stellt einen Warning Letter nicht allein aufgrund der Mängel aus, die die Inspektoren vor Ort entdecken; ausschlaggebend ist die Stellungnahme des Unternehmens dazu. Die Rückantwort von Europharma stufte die FDA aus folgenden Gründen als ungenügend (inadequate) ein:

• Die ultimative Verantwortung für die Prüfung aller Arzneimittelkomponenten im Rahmen der Eingangskontrolle liegt beim Arzneimittelhersteller. Eine Evaluierung der Prüfmethoden der Lieferanten, die Europharma nach der FDA-Inspektion initiierte, ist dafür kein Ersatz.
• Die Stellungnahme enthält keine Angaben über Interimsmaßnahmen, die sicherstellen, dass alle aktuell verwendeten Komponenten vor Weiterverarbeitung auf Einhaltung der Spezifikationen geprüft werden.

Daraus ergaben sich folgende Nachforderungen, für die Europharma 15 Arbeitstage Zeit hatte:

• Eine Verfahrensanweisung für die Lieferantenqualifizierung
• Eine Stellungnahme, wie künftig die Eingangskontrolle erfolgt: komplette Qualitätskontrolle jeder einzelnen Charge oder Akzeptanz des Analysenzertifikats des Lieferanten. Letzteres erfordert eine Beschreibung, wie dann die Analysenwerte auf dem Zertifikat verifiziert werden.
• Eine ausführliche Risikobewertung aller auf dem US-Markt befindlichen glycerinhaltigen Präparate und die Überprüfung der entsprechenden Rückstellmuster sowie ein Benachrichtigungs- bzw. Rückruf-Verfahren für den Fall von OOS-Ergebnissen. 
• Eine umfassende Überprüfung aller Verfahren und analytischer Methoden im QK-Labor incl. Angaben zum Schulungsstatus des Laborpersonals sowie ein entsprechender CAPA-Plan.

Europharma wurde am 22. Februar 2018 von der FDA auf Import Alert gesetzt.

Lesen Sie dazu auch den ganzen Warning Letter der FDA an Europharma Concepts Limited.