Fehlerhaftes Reinraumverhalten führt zu einem FDA Warning Letter

Schwerwiegende GMP-Verstöße in der Sterilproduktion beobachtete ein FDA-Inspektor im Rahmen einer Inspektion vom 22.5 - 2.6.2017 bei dem koreanischen Unternehmen Celltrion. Diese führten letztlich zu einem Warning Letter. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Kapitel der amerikanischen GMP-Vorgaben aus den 21 CFR Part 211. Teil 1 der Ausführungen basiert auf unzureichenden Vorgaben bzw. der Nicht-Einhaltung von Vorgaben zur Vermeidung mikrobiologischer Kontaminationen von sterilen Arzneimitteln (21 CFR Part 211.113(b); der Teil 2 betrachtet die Mängel in Hinblick auf 21 CFR 211.192 und 21 CFR 211.42(c)(10)(iv).

Drei schwerwiegende Mängel sind im Hinblick auf (21 CFR 211.113(b)) "Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes" in dem Warning Letter aufgeführt:

• Unzureichendes aseptisches Verhalten
• Mängel bei Rauchstudien
• Mängel beim Media Fill

Unzureichendes aseptisches Verhalten
Hier beobachtete der Inspektor einen Mitarbeiter, der einen eingeklemmten Stopfen entfernte und dabei über die sterilen Stopfen im Stopfentopf griff. Dies führte aus Sicht des Inspektors zu einer Unterbrechung der unidirektionalen Luftströmung. Anschließend wurde die Anlage wieder gestartet, ohne die betroffenen Stopfen zu reinigen.

Die Firma antwortete dahingehend,  die Vorschriften für das aseptische Verhalten beim Set-Up und bei der Abfüllung zu überarbeiten. Aus Sicht der FDA war das unzureichend, weil eine retrospektive Bewertung dieses fehlerhaften Verhaltens in Hinblick auf die Produktqualität fehlte. Zudem enthielt die überarbeitete SOP den Hinweis, dass mögliche Kontaminationen beim Set-Up durch abwischen mit einem Desinfektionsmittel zu beseitigen sind. Die FDA erwartet hier vielmehr ein entsprechendes Hygienedesign der Anlage und Vorschriften, um Kontaminationen schon im Vorfeld zu vermeiden.
In Antwort auf diesen Warning Letter fordert die FDA zu diesem Punkt folgende Aktionen:

• Einen Maßnahmenplan um ein entsprechendes Reinraumverhalten sicherzustellen, u.a. ein Quality Oversight Programm
• Eine Risikobetrachtung,  wie das unzureichende Reinraumverhalten die Qualität der Produkte betreffen kann / konnte
• Einen CAPA-Plan, wie Kontaminationen während des Set-Ups zu vermeiden sind
• Eine SOP zur Routinesterilisation des RABS
• Eine umfassende Identifikation aller Kontaminationsgefahren in Hinblick auf die aseptischen Prozesse, die Ausrüstung und den Betrieb
  

Mängel bei Rauchstudien
Der Inspektor fand Mängel bei den Rauchstudien im Füll- und Beladebereich des RABS. Bemängelt wurde die unzureichende Berücksichtigung dynamischer Bedingungen in diesem ISO 5-Bereich. Kritische Interventionen, z.B. das Entfernen eingeklemmter Stopfen, blieben bei den Rauchstudien unberücksichtigt. Entsprechend konnte auch der Effekt dieses Eingriffs auf die unidirektionale Luftströmung nicht bewertet werden. In Ihrer Antwort auf die Mängel führte die Firma zwei zusätzliche Rauchstudien auf.  Von diesen Rauchstudien erwartet die FDA  Videoaufzeichnungen zu sehen.

Mängel beim Media Fill
Punkt 1: Das Unternehmen hielt sich nicht an die eigenen Vorgaben. Bei der Simulation eines Stromausfalls an der Stopfenstation verwarf die Firma auch integre Vials, die kurz vor dem Stromausfall abgefüllt wurden. Diese Praxis ist sowohl aus Sicht der FDA unangemessen als auch entgegen der eigenen Media Fill SOP
Punkt 2: In der Media Fill SOP wird nicht beschrieben, dass alle Personen mit Zugang zum aseptischen Bereich mindestens 1x jährlich an einem Media Fill teilnehmen müssen
Punkt 3: Der Inspektor kritisierte das unzureichende Training und die unzureichende Qualifizierung des Personals in Hinblick auf die Auswertung der inkubierten Einheiten. Außerdem fehlten Aufzeichnungen über die Ausbildung des Personals.
Als Antwort auf diesen Warning Letter erwartet die FDA von der Firma jetzt folgende Angaben:

• Eine umfassende retrospektive Bewertung aller seit Januar 2014 durchgeführten Media Fills
• Die überarbeitete SOP zum Umgang mit Einheiten, die während der kommerziellen Produktion verworfen  werden
• Eine umfassende und unabhängige Überprüfung des Media Fill Programms
• Eine Liste aller Chargen seit Januar 2015 bei deren Produktion es zu einem Stromausfall gekommen ist. Es sollen dabei u.a. die Maßnahmen aufgeführt sein, die nach dem Stromausfall getroffen wurden, um eine angemessene aseptische Herstellung zu gewährleisten

Quelle; FDA Warning Letter an die Firma Celltrion