Finale EMA-Leitlinien zu Qualitätsanforderungen für IMPs

Die finalen EMA-Leitlinien (Rev. 2) zu den Qualitätsanforderungen für pharmazeutische und biologische Prüfpräparate ("Investigational Medicinal Products" = IMPs) wurden zusammen mit einer Übersicht über die eingegangenen Kommentare zu den im letzten Jahr veröffentlichten Leitlinienentwürfen auf der EMA-Website veröffentlicht. Als Datum des Inkrafttretens wurde der 31. Januar 2022 festgelegt, der auch das Gültigkeitsdatum der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen (CTR) ist.

Laut der Agentur sollte klar zwischen den Anforderungen an ein Dossier für ein Prüfpräparat ("Investigational Medicinal Product Dossier" = IMPD) für eine klinische Prüfung ("Clinical Trial" = CT) und an ein Zulassungsdossier unterschieden werden. Die für Prüfpräparate bereitzustellenden Informationen sollten sich auf die Risikoaspekte konzentrieren und die Merkmale des Produkts, den Entwicklungsstand/die klinische Phase, die Patientenpopulation, die Art und den Schweregrad der Erkrankung sowie die Art und Dauer der CT berücksichtigen. 

Anwendungsbereich der Leitlinien

Pharmazeutische Prüfpräparate

Die Leitlinie enthält die Anforderungen an die Dokumentation der chemischen und pharmazeutischen Qualität von Prüfpräparaten und Hilfsarzneimitteln ("Auxiliary Medicinal Products" = AxMPs), die

• chemisch definierte Arzneimittelwirkstoffe ("Drug Substance" = DS),
• synthetische Peptide und synthetische Oligonukleotide,
• pflanzliche Stoffe und pflanzliche Zubereitungen,
• chemisch definierte radioaktive / radiomarkierte Stoffe enthalten.

Die Anforderungen an IMPs und AxMPs, die in Phase I-IV-Studien verwendet werden, sowie die Anforderungen an Komparatoren und IMPs, die in Bioäquivalenzstudien getestet werden, sind enthalten. Es werden Hinweise zu den Standardinformationen gegeben, die in der Regel im Qualitätsteil eines Prüfpräparate-Dossiers enthalten sein sollten (in bestimmten Fällen, z. B. wenn die DS aus der spezifischen Quelle, die für ein Prüfpräparat verwendet werden soll, bereits in einem in der EU zugelassenen Arzneimittel enthalten ist, reicht ein vereinfachtes Prüfpräparate-Dossier aus). Darüber hinaus werden Beispiele für Änderungen an Prüfpräparaten, die chemisch definierte oder pflanzliche Wirkstoffe enthalten, und deren Einstufung (z. B. wesentliche Modifikation ("Substantial Modification" = SM), nicht wesentliche Modifikation ("Non-substantial Modification" = NSM)) gegeben.

Biologische Prüfpräparate

Die Leitlinie befasst sich mit den spezifischen Dokumentationsanforderungen an die biologische, chemische und pharmazeutische Qualität von Prüfpräparaten, die biologische/biotechnologisch hergestellte Substanzen enthalten, und gilt für Proteine und Polypeptide (hergestellt aus rekombinanten oder nicht rekombinanten Zellkultur-Expressionssystemen), ihre Derivate und Produkte, deren Bestandteile sie sind (z. B. Konjugate). Darüber hinaus werden Beispiele für Veränderungen aufgeführt, die typischerweise als "substanziell " angesehen werden. Der Leitfaden gilt auch für AxMPs, die Proteine und Polypeptide als Wirkstoffe enthalten. Die Grundsätze können auch für andere Produkttypen gelten, z. B. für Proteine und Polypeptide, die aus Geweben und Körperflüssigkeiten isoliert werden. Arzneimittel für neuartige Therapien ("Advanced Therapy Medicinal Products" = ATMPs) fallen jedoch nicht in den Anwendungsbereich.

GMP für IMPs

Generell sollten alle Prüfpräparate in Übereinstimmung mit den Grundsätzen und den detaillierten Leitlinien zur Guten Herstellungspraxis (GMP) für Prüfpräparate hergestellt werden (EU-GMP-Leitfaden, Anhang 13).

Überblick über die Kommentare

Viele der eingegangenen Kommentare bezogen sich auf die Frage "Was ist eine SM / NSM?". Einige der Kommentare betrafen zum Beispiel folgende Themen:

• "Eine weitere Klärung des Unterschieds zwischen einer nicht wesentlichen Änderung ("Non-substantial Change") und einer nicht wesentlichen Modifikation (NSM) wäre wünschenswert."
  Es wurde klargestellt, dass es sich bei nicht wesentlichen Änderungen, die für die Überwachung der klinischen Prüfung relevant sind, um ein im Rahmen der CTR eingeführtes Konzept handelt (Art. 81.9 nicht wesentliche Modifikationen), das darauf abzielt, Informationen im CTIS (Clinical Trials Information System) zu aktualisieren, ohne dass ein Antrag auf eine wesentliche Modifikation (SM) gestellt werden muss, wenn diese Informationen für die Überwachung erforderlich sind, aber keine wesentlichen Auswirkungen auf die Sicherheit und Rechte der Patienten und / oder die Zuverlässigkeit der Daten haben. "Der Sponsor aktualisiert in der EU-Datenbank fortlaufend Informationen über alle Änderungen an der klinischen Prüfung, bei denen es sich um nicht wesentliche Modifikationen handelt, die aber für die Beaufsichtigung der klinischen Prüfung durch die betroffenen Mitgliedstaaten relevant sind" (Üb. d. Red.; "The sponsor shall permanently update in the EU database information on any changes to the clinical trial which are not substantial modifications but are relevant for the supervision of the clinical trial by the Member states concerned").
  
  
• "Die Änderung eines Import-Standorts, der keine QP-Freigabe vornimmt, sollte als NSM gemeldet werden."
  Es wurde klargestellt, dass das Hinzufügen oder Ersetzen eines Einfuhrstandorts, der keine QP-Zertifizierung vornimmt, eine NSM ist.
  
  
• Der Vorschlag, dass der "Ersatz oder die Hinzufügung einer Prüf- oder Verpackungsstätte als nicht wesentliche Änderung" betrachtet werden könnte, wurde abgelehnt (die GMP-Konformität aller Verpackungs- und QC-Prüfstellen muss überprüft werden). Somit bleibt die Hinzufügung oder der Ersatz einer Herstellungs-, Verpackungs- oder Prüfstelle eine SM.
  
  
• Der Vorschlag, "Hinzufügung einer neuen Größe zu der bestehenden Verpackung" (z. B. zusätzliche Flaschengrößen) zu den Beispielen für Änderungen des Verpackungssystems unter "nicht wesentlich" aufzunehmen, wurde abgelehnt (diese Art von Änderung könnte in bestimmten Fällen als SM angesehen werden).

Weitere Informationen finden Sie in den beiden EMA-Leitlinien (Rev. 2) zu den Anforderungen an die chemische und pharmazeutische Qualitätsdokumentation für Prüfpräparate und zu den Anforderungen an die Qualitätsdokumentation für biologische Prüfpräparate.