Finale FDA-Leitlinie zur Handhabung von Ergänzungen zu Generika-Anträgen

Die US-amerikanische "Food and Drug Administration", FDA, hat kürzlich ihre finale Leitlinie "ANDA Submissions - Amendments to Abbreviated New Drug Applications" veröffentlicht. Laut der FDA soll diese Leitlinie erklären, inwieweit die Prüfziele, die als Teil der "Generic Drug User Fee Amendments Reauthorization" von 2017 (GDUFA II) festgelegt wurden, auch für Änderungen an Zulassungsanträgen für Generika ("abbreviated new drug applications" = ANDAs) und Ergänzungen mit vorheriger Genehmigung ("prior approval supplements" = PASs) gelten. Zusätzlich beschreibt die Leitlinie Klassifizierungen für Änderungen und Kategorien und erklärt, inwiefern die Einreichung einer Änderung das Prüfzieldatum eines Antrages beeinflussen kann.

Die Leitlinie finalisiert den Leitlinienentwurf "ANDA Submissions - Amendments to Abbreviated New Drug Applications Under GDUFA" von Oktober 2017 und ersetzt sowohl die Leitlinie "Major, Minor, and Telephone Amendments to Abbreviated New Drug Applications" von Dezember 2001 als auch den Leitlinienentwurf "ANDA Submissions - Amendments and Easily Correctable Deficiencies Under GDUFA" von Juli 2014, welche beide zurückgezogen werden. Die Änderungsleitlinie von 2001 enthielt Beschreibungen für "major" und "minor" Änderungen. Textausschnitte aus dieser Leitlinie, insbesondere die Abschnitte, die "major" und "minor" Änderungen beschreiben, sind nun in einem Anhang enthalten.

Jede Ergänzung zu einem Zulassungsantrag, der aktuell geprüft wird, wird von der FDA als Änderung angesehen. Die Ergänzungen werden auf Grundlage des eingereichten Inhaltes klassifiziert und erhalten ein Zieldatum entsprechend dieser Klassifizierung. Die Arten der Änderungen und Prüfziele gelten nur für Einreichungen, welche zur Beurteilung eingegangen sind. "Information Requests" (IRs) oder "Discipline Review Letters" (DRLs) halten weder die Prüfzeit an noch werden sie zum GDUFA II Ziel dazugerechnet. Wenn eine Antwort auf ein IR oder einen DRL Informationen enthält, die nicht von der FDA angefordert worden sind, oder wenn die FDA feststellt, dass die übermittelten Informationen eine gründlichere Prüfung erfordern, wird die FDA die Einreichung als "major" oder "minor" Änderung mit entsprechendem Zieldatum klassifizieren. Jede eingereichte Änderung sollte auf der ersten Seite einen Hinweis enthalten, dass es sich um eine Ergänzung handelt. Die FDA wird dem Antragsteller eine Empfangsbestätigung zukommen lassen, in der sie den Eingang der Änderung bestätigt. Die meisten Empfangsbestätigungen werden versendet, bevor die Prüfung dieser Änderung beginnt. Daher wird die Empfangsbestätigung nicht mitteilen, ob eine Inspektion vor der Genehmigung ("pre-approval inspection" = PAI) erforderlich ist; das Schreiben wird jedoch zwei mögliche Zieldaten enthalten: das Zieldatum mit und das Zieldatum ohne Inspektion.

Änderungen an Klassifizierungen

Alle anfänglichen Antrags-Klassifizierungen und alle Änderungen an diesen Klassifizierungen werden nach Ermessen der FDA vorgenommen. Zudem kann die FDA ihre ursprüngliche Klassifizierung verändern. Wenn die Behörde feststellt, dass für eine der im ANDA genannten Produktionsstätten im Rahmen einer unaufgeforderten oder "minor" Änderung eine PAI erforderlich ist, so wird die FDA die Einreichung als eine "major" Änderung klassifizieren und das Review-Datum auf zehn Monate nach der Einreichung setzen. Antragssteller können jedoch via Telefonkonferenz mit der FDA eine Umklassifizierung des Status "major" erbitten.

Kategorien und Ziele

"Major" und "minor" Änderungen waren ursprünglich in der Leitlinie von 2001 beschrieben. Nun werden in Übereinstimmung mit der Leitlinie von 2001 nähere Beschreibungen dieser Änderungen bereitgestellt. Zusätzlich hat die FDA eine unvollständige Liste von Beispielen für "major deficiencies" entwickelt, welche im Anhang A verfügbar ist. Die FDA sagt, dass ein Anhang mit Beispielen für "minor deficiencies" nicht in der Leitlinie enthalten sei, da generell alle Mängel, die nicht "major" sind, als "minor" klassifiziert werden würden.

"Major" Ergänzungen (basierend auf der Feststellung der FDA, dass der Inhalt der eingereichten Information oder Daten eine umfassende Prüfung erfordert) sind zum Beispiel:

• Die Herstellung einer neuen Charge eines Arzneimittels z.B. aufgrund einer Änderung der Zusammensetzung oder Neuformulierung, eine Änderung eines Wirkstoff-Lieferanten, eine Änderung der Produktionsstätte, die Notwendigkeit einer neuen Bioäquivalenzstudie, eine neue in-vitro-Studie für ein bestimmtes Produkt, eine Änderung an einem entscheidenden Herstellungsprozess, eine neue Stärke des Produktes, inakzeptable Verunreinigungen oder Verunreinigungsgrade, Fund inakzeptabler Hilfsstoffe während der Beurteilung, fehlgeschlagene Stabilitätsdaten, oder eine Änderung am Verpackungssystem (bei anderen als oralen Darreichungsformen);
• Durchführung einer neuen Bioäquivalenzstudie unabhängig davon, ob sie mit der Herstellung einer neuen Charge oder einer anderen Zusammensetzung des Arzneimittels in Zusammenhang steht;
• Entwicklung neuer analytischer Methoden und Bereitstellung vollständiger Validierungsdaten.

Ziele:

• ANDA- und PAS-Änderungen, die einer Standardprüfung unterliegen:
  Die FDA wird 90 % der standard "major" ANDA-Änderungen innerhalb von acht Monaten  (PAS-Änderungen: sechs Monate) nach dem Einreichungsdatum prüfen, sofern keine PAI erforderlich ist. Wenn eine PAI erforderlich ist, so werden 90 % innerhalb von zehn Monaten ab Einreichungsdatum geprüft werden.
• ANDA- und PAS-Änderungen, die einer priorisierten Prüfung unterliegen:
  Die FDA wird 90 % aller priorisierten "major" ANDA-Änderungen innerhalb von sechs Monaten (PAS-Änderungen: vier Monate) nach dem Änderungseinreichungsdatum prüfen, sofern keine PAI erforderlich ist. Wenn eine PAI erforderlich ist, so werden 90 % innerhalb von acht Monaten nach dem Änderungseinreichungsdatum geprüft, sofern der Antragsteller spätestens 60 Tage vor dem Datum der Änderungseinreichung eine vollständige und fehlerfreie PFC ("Pre-submission Facility Correspondence") vorlegt und diese zum Zeitpunkt der Änderungseinreichung unverändert bleibt. Schließlich wird die FDA 90 % innerhalb von zehn Monaten nach Änderungseinreichung prüfen, wenn eine PAI erforderlich ist und der Antragsteller es versäumt hat, spätestens 60 Tage vor dem Datum der Änderungseinreichung eine vollständige und fehlerfreie PFC vorzulegen oder die Informationen einer vollständigen und fehlerfreien PFC sich ändern.

"Minor" Ergänzungen

Die Leitlinie von 2001 definierte kleinere Probleme in Bezug auf GMP (gute Herstellungspraxis) als Beispiel für "minor deficiencies". Die aktuelle Auffassung der FDA ist jedoch, dass generell jeder GMP- oder Anlagen-Mangel als "major" einzustufen ist. Daher sind "minor" Ergänzungen (d.h. solche, die nicht als "major" klassifiziert wurden oder die eine Antwort auf einen Mangel sind, der durch ein Auskunftsersuchen oder Disziplinarschreiben nicht angemessen behoben werden konnte und üblicherweise keiner umfassenden Prüfung der FDA bedarf) zum Beispiel Ergänzungen aufgrund von:

• Kleinen Mängeln im Drug Master File (DMF);
• Unvollständigen Freisetzungsdaten;
• Kennzeichnungsmängeln, die in der Antwort auf ein Auskunftsersuchen nicht angemessen behandelt wurden.

Ziele: Die FDA wird 90 % aller standard- und priorisierten ANDA- und PAS-Änderungen innerhalb von drei Monaten nach Datum der Änderungseinreichung prüfen.

Unaufgeforderte Ergänzungen

Eine unaufgeforderte Ergänzung ist eine Änderung mit Informationen, welche nicht von der FDA angefordert wurden, ausgenommen Änderungen, die als Routine oder administrativ angesehen werden und keiner wissenschaftlichen Prüfung bedürfen. Wenn eine unaufgeforderte Änderung Informationen enthält, welche sich auf eine "major deficiency" bezieht, so wird die unaufgeforderte Änderung als "major" klassifiziert.

Ziele:
Die Prüfung einer unaufgeforderten ANDA- oder PAS-Änderung, die innerhalb des Überprüfungszyklus eingereicht wurde, wird spätestens entweder
- bis zum Zieldatum der ursprünglichen Einreichung, die angepasst wird, oder
- bis zu dem Zieldatum durchgeführt, welches in den Prüfzielen für standard- und priorisierte ANDA/PAS zugewiesen wurde.
Zwischen den Überprüfungszyklen wird die Prüfung spätestens bis
- zum Zieldatum für die nachfolgenden aufgeforderten Änderungen oder
- zum Zieldatum durchgeführt, welches in den Prüfzielen für standard- und priorisierte ANDA/PAS zugewiesen wurde.

Anhang A enthält eine unvollständige Liste von Beispielen für Mängel, die die FDA als "major" ansehen kann. Während des Verlaufs einer Antragsprüfung oder der Inspektion einer der in der Einreichung genannten Produktionsstätten können Datenintegritätsprobleme in Bezug auf eine oder mehrere der unten genannten Disziplinen zutage treten. Wenn die FDA durch weitere Untersuchungen oder Nachverfolgung feststellt, dass die Daten, auf die sich die Einreichung stützt, nicht verlässlich sind, so kann die FDA das Problem als "major" betrachten:

• Pharmazeutische Qualitätsmängel (z.B. Mangel an angemessenen analytischen Methoden oder Mängel in der Methodenvalidierung, welche eine wesentliche neue Methodenentwicklung erfordern würden; wesentliche Änderungen am Herstellungsprozess des Wirkstoffes oder des Arzneimittels mit unzureichenden unterstützenden Daten; Defizite bei Wirkstoff-Chargen, die die Herstellung einer neuen Wirkstoff-Charge erforderlich machen);
• Bioäquivalenz-Mängel:
• Mängel in der Risikomanagementstrategie (Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS);
• Mängel bei der Kennzeichnung (z.B.: Kennzeichnung weicht von der letzten genehmigten Kennzeichnung ab).

Anhang B enthält den Textauszug der Änderungsleitlinie von 2001, der "major" und "minor" Ergänzungen beschreibt.
Folgende Beispiele für Mängel würden eine "major" Ergänzung nach sich ziehen:

• Herstellung einer neuen Arzneimittelcharge (mit unterstützenden Daten); zum Beispiel:
  - Änderung der Zusammensetzung oder Neuformulierung
  - Änderung der Herkunft eines Wirkstoffes
  - Änderung der Produktionsstätte
  - Notwendigkeit einer neuen Bioäquivalenzstudie
  - Neue in-vitro-Studie für ein bestimmtes Produkt
  - Änderung am wesentlichen Herstellungsprozess
  - Neue Stärke eines Produktes
  - inakzeptable Verunreinigungen oder Verunreinigungsgrade
  - Fund inakzeptabler Hilfsstoffe während der Beurteilung
  - fehlgeschlagene Stabilitätsdaten
  - Änderung am Verpackungssystem;
• Durchführung einer neuen Bioäquivalenzstudie, die nicht mit der Herstellung einer neuen Charge des Arzneimittels in Zusammenhang steht;
• Neue analytische Methoden und vollständige Validierungsdaten;
• In seltenen Fällen können Sterilitäts- und/oder mikrobiologische Überprüfungen anstelle des chemischen Reviews zur Einstufung als "major" Eränzung führen (zum Beispiel dann, wenn umfassende Validierungsarbeit erforderlich ist).

"Minor" Ergänzungen entstehen oftmals aufgrund von Mängeln, die außerhalb der Kontrolle des Antragstellers liegen, oder Mängeln, die sich einfacher behandeln lassen als die von "major" Ergänzungen. Zu den Beispielen gehören:

• Mängel im Drug Master File (DMF);
• GMP-Probleme;
• Unvollständige Freisetzungsdaten;
• Kennzeichnungsmängel, die nicht angemessen behandelt wurden;
• Sterilitäts- und/oder mikrobiologische Probleme, deren Überprüfung aller Wahrscheinlichkeit nach weniger als einen Tag dauert. Jedoch wird auch hier die Einstufung durch die Zuordnung im chemischen Teil bestimmt.