Finale ICH M7 Guideline zu genotoxischen Impurities veröffentlicht!

Am 15. Juli 2014 veröffentlichte die ICH die Guideline M7 "Assessment and Control of DNA reactive (mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to limit potential carcinogenic Risk" als Step 4-Dokument. Diese Guideline muss nun im letzten Schritt des ICH-Prozesses (Step 5) in die nationalen Regelwerke der 3 ICH-Regionen Europa, USA und Japan implementiert werden. Die finale M7-Guideline erschien genau 17 Monate nach der Veröffentlichung der Draft Consensus Guideline (Step 2) im Februar 2013, wo sie innerhalb einer 6-Monatsfrist kommentiert werden konnte.

Die Guideline enthält Angaben darüber, wie mit der Analyse von Struktur-Aktivitätsbeziehungen Verunreinigungen in Arzneimitteln hinsichtlich ihres genotoxischen Potentials zu bewerten sind und wie der toxikologisch bedenkliche Schwellenwert (Threshold of Toxicological Concern, TTC) anzusetzen ist. In den einzelnen Kapiteln werden teilweise hochkomplexe Sachverhalte und Szenarien behandelt, wie z.B. die Frage, warum potentiell genotoxische Substanzen mit ähnlicher molekularer Struktur und wahrscheinlich gleichem Wirkmechanismus dennoch nicht für die Berechnung des TTC kombiniert werden sollten. Ein weiteres Problem, das die Guideline zu klären versucht, sind die unterschiedlichen TTC-Werte je nach Anwendungsdauer des Arzneimittels.

Der letzte Abschnitt des Dokuments enthält eine Stellungnahme der ICH, dass die Guideline aufgrund ihrer Komplexität erst nach 18 Monaten in die jeweiligen nationalen Regelwerke aufgenommen werden muss. Für einige Anforderungen gelten jedoch folgende Ausnahmeregelungen:

• Für die Durchführung von Ames-Tests sind ab sofort die Vorgaben von M7 einzuhalten. Die bereits vor Erscheinen von M7 durchgeführten Ames-Tests müssen jedoch nicht wiederholt werden.
• Die vor der klinischen Phase 2b/3 begonnenen Entwicklungsprogramme können weitergeführt werden. Dabei müssen die Vorgaben zur Durchführung zweier quantitativer Analysen der Struktur-Aktivitätsbeziehungen (Abschnitt 6), zur Bewertung von Verunreinigungen (Abschnitt 5) und zur Dokumentation (Abschnitt 9) nicht berücksichtigt werden.
• Für einen neuen Zulassungsantrag, der die klinischen Phasen 2b/3 nicht mit einschließt, wird die Einhaltung der zuvor angeführten Punkte erst 36 Monate nach Erscheinen von M7 erwartet.

Die Guideline enthält gegenüber der Vorgängerversion (Step 2) an etlichen Stellen Änderungen, Klarstellungen und Präzisierungen. Eine genauere inhaltliche Analyse der neuen M7-Guideline können Sie in einem unserer nächsten Newsletter lesen. 

Die ECA organisiert in Berlin das Impurities Forum 2014, bei dem ein Tag dezidiert die Umsetzung von Genotoxic Impurities ICH M7 gewidmet ist. Ein weiterer Tag behandelt die Implementierung von Elemental Impurities ICH Q3D - deren Finalisierung im September erfolgt. Die Tage können einzeln gebucht werden oder Alternative die gesamten 3 Tage des Impurities Forum