Finale Leitlinie der FDA zu metallischen Verunreinigungen in Arzneimitteln

Die US-amerikanische Food and Drug Administration FDA hat unlängst ihre finale Leitlinie "Elemental Impurities in Drug Products" veröffentlicht, die den Entwurf vom 1. Juli 2016 finalisiert. Die Leitlinie liefert Empfehlungen zur erforderlichen Dokumentation bei metallischen Verunreinigungen (Elemental Impurities, EIs) in Einklang mit ICH Q3D und den allgemeinen USP-Kapiteln <232> und <233>. Das neue Dokument gilt für Hersteller von in der USP monographierten und nicht-monographierten Arzneimitteln. Die Kontrolle von EIs für alle Fertigarzneimittel wird auch in 21 CFR Teil 211 thematisiert.

Im Einzelnen beschäftigt sich die Leitlinie mit den folgenden Punkten:

• Wie Antragsteller, die Anträge für neue Arzneimittel ("new drug applications" = NDAs) oder Anträge für Generika ("abbreviated new drug applications" = ANDAs) für nicht-monographierte Arzneimittel einreichen, EIs nach ICH Q3D prüfen sollten.
• Wie Hersteller von in der USP monographierten Arzneimittel, die nicht unter einer NDA oder ANDA Zulassung vermarktet werden, den Anforderungen der allgemeinen Kapitel <232> "Elemental Impurities-Limits" und <233> "Elemental Impurities-Procedures" der "United States Pharmacopeia" (USP) entsprechen können.
• Wie Inhaber einer NDA oder ANDA Zulassung für monographierte Arzneimittel CMC-Änderungen an die FDA melden sollten, um den allgemeinen Kapiteln <232> und <233> zu entsprechen.
• Wie Hersteller von nicht-monographierten Arzneimitteln, die ohne eine NDA oder ANDA Zulassung vermarktet werden (z.B. nicht verschreibungspflichtige OTC, die unter einer FDA-Monographie vermarktet werden), EIs kontrollieren sollten.

Der erste Schritt nach ICH Q3D ist, eine Produktrisikobewertung durchzuführen, indem bekannte und potentielle Quellen für EIs identifiziert werden (das heißt Metalle, die bewusst hinzugefügt werden, Metalle, die potentiell in den Ausgangsstoffen zur Herstellung des Arzneimittels vorhanden sein können und Metalle, die potentiell aus Herstellungs- oder Verpackungssystemen in das Produkt übergehen können). Der zweite Schritt ist (wenn die Risikobewertung nicht nachweisen kann, dass ein EI-Level weniger als 30% des ermittelten PDE-Werts (Permitted Daily Exposure) im Arzneimittel beträgt (= control threshold)), zusätzliche Kontrollen einzuführen (beispielsweise eingebunden als In-Prozess-Kontrollen oder in die Spezifikationen des Arzneimittels oder der Ausgangsstoffe und Packmittel), um sicherzustellen, dass die Menge an EIs den PDE-Wert im Arzneimittel nicht übersteigt.

Die USP hat zudem kürzlich neue Grenzwerte und analytische Methoden für Verunreinigungen in ihren allgemeinen Kapiteln <232> und <233> eingeführt. Die vorrangigen Ziele sind,

• Grenzwerte für annehmbare Mengen an EIs bei Fertigarzneimitteln festzulegen, und
• die verwendeten Methoden zur Prüfung auf EIs in Arzneimitteln zu aktualisieren und moderne analytische Verfahren zu ergänzen.

Seit dem 1. Januar 2018 ersetzen die USP Kapitel <232> und <233> das Kapitel <231> "Heavy Metals".  Darüber hinaus gilt <232> für alle Arzneimittel mit USP-Monographie (außer für jene Arzneimittel, die in <232> explizit ausgeschlossen werden). Die USP kann andere spezifische Metallgrenzwertprüfungen beibehalten (z.B. <211> Arsen oder Zink im allgemeinen Verpackungskapitel zu elastomeren Verschlüssen <381>), die in einer bestimmten Monographie erscheinen. Darüber hinaus können USP-Monographien oder allgemeine Kapitel EI-Grenzwerte oder Berichts-Level festlegen, die von <232> abweichen. Wenn in einer USP Monographie oder einem allgemeinen Kapitel, das in einer Monographie referenziert wird, bestimmte Grenzwerte genannt werden, so sind dies offizielle Grenzwerte, die von Herstellern eingehalten werden müssen. <232> fordert jedoch keine routinemäßigen Prüfungen des Arzneimittels, um die Einhaltung der Vorgaben sicherzustellen. Abhängig von der Quelle einer Verunreinigung und dem Risiko, dass deren Anteil im fertigen Arzneimittel den PDE-Wert übersteigt, können alternative Ansätze genutzt werden, um die Einhaltung der Vorgaben sicherzustellen (z.B. routinemäßige Prüfung der Ausgangsstoffe und Packmittel anstelle des fertigen Produkts). Wenn darüber hinaus das Risiko, dass die Menge einer EI den PDE-Wert im Arzneimittel übersteigt, angemessen niedrig ist, so kann es erlaubt sein, nicht jede Charge eines Arzneimittels auf diese EI zu überprüfen.

Die FDA empfiehlt, dass Hersteller, die Arzneimittel für den amerikanischen Markt produzieren, die ICH Q3D-Empfehlungen befolgen, es sei denn, das Arzneimittel ist monographiert und muss USP-Vorgaben erfüllen:

• Alle neuen NDAs und ANDAs für Arzneimittel mit offizieller USP-Monographie müssen jetzt die Anforderungen an die Kontrolle von EIs wie in <232> und <233> beschrieben befolgen. NDAs und ANDAs nach dem 01. Januar 2018 für Arzneimittel ohne offizielle USP-Monographie sollten ICH Q3D befolgen. Antragsteller sollten jedem neuen Antrag, der <232> und <233> oder ICH Q3D unterliegt, eine Zusammenfassung der Risikobewertung beifügen.
• Vermarktete monographierte Arzneimittel, die nicht NDA oder ANDA zugelassen sind, müssen die in <232> und <233> beschriebenen Anforderungen erfüllen. Arzneimittel, die nicht NDA oder ANDA zugelassen sind und keine offizielle USP-Monographie haben, sollten ICH Q3D befolgen. Hersteller sollten die Risikobewertung der Dokumentation beifügen, welche zur behördlichen Prüfung während einer Inspektion am Produktionsstandort vorgehalten wird.
• Änderungen an NDAs und ANDAs: Änderungen, die zur Einhaltung von <232> und <233> oder zur Befolgung der Empfehlungen von ICH Q3D vorgenommen wurden, müssen durch den Antragsteller im nächsten Jahresbericht dokumentiert werden. Wenn ein Arzneimittel, das als NDA oder ANDA zugelassen ist, die Anforderungen aus <232> oder die Empfehlungen von ICH Q3D nicht erfüllt, so ist die Dokumentation einer Änderung (zur Einhaltung der Vorgaben) im Jahresreport nicht angemessen. Diese Änderungen, z.B. Herstellungsänderungen zur Reduzierung des EI-Levels, sollten gemäß der bestehenden Leitliniendokumente für CMC-Änderungen nach der Zulassung eingereicht werden. Antragsteller sollten jedem ergänzenden Antrag oder Jahresbericht, der diese Änderungen beschreibt, eine Zusammenfassung der Risikobewertung beifügen.

Wenn die im allgemeinen Kapitel <233> beschriebenen analytischen Verfahren nicht angewendet werden können (zum Beispiel im Falle von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Packmitteln), erlaubt die USP die Verwendung eines alternativen Verfahrens gemäß der "General Notices and Requirements". Jedes analytische Verfahren muss den in <233> beschriebenen Validierungsanforderungen entsprechen. Alternative Verfahren sollten genau beschrieben werden. Wenn sie für routinemäßige Prüfungen angewendet werden, so sollte deren Eignung dafür unter tatsächlichen Bedingungen verifiziert werden. Demgegenüber beschreibt ICH Q3D keine spezifischen analytischen Verfahren zur routinemäßigen Prüfung von Materialien oder zur Durchführung einer Risikobewertung. Daher empfiehlt die FDA, dass Hersteller die in <233> beschriebenen analytischen Verfahren anwenden oder analytische Verfahren, die den Validierungsanforderungen in <233> (zusätzlich zu ICH Q2) entsprechen.