Finale Leitlinie EMA: Qualitätsanforderungen an Kombinationsprodukte

Nach einem Entwurf hat die EMA nun die finale Leitlinie veröffentlicht, die beschreibt, welche Dokumentation zum Thema Qualität bei Kombinationsprodukten im Rahmen der Zulassung u./o. im Rahmen der Aufrechterhaltung der Zulassung notwendig ist.

Die Leitlinie umfasst 22 Seiten mit 10 Kapiteln. Auffallend ist der Titel "Guideline on quality documentation for medicinal products when used with a medical device". Die Begriffe "combination product" oder "drug-device combination" (DDC), die in der Vergangenheit auftauchten, sind in der finalen Version nicht mehr erwähnt. Das ist in den USA anders, dort werden von der FDA beide Begriffe verwendet.

Obwohl das Dokument die Qualitätsaspekte (Modul 3.2.P) für die Zulassung von Arzneimitteln mit Medizinprodukte-Anteil beschreibt,  ist es nicht nur für die "Zulasser", sondern auch für die Hersteller dieser Kombinationsprodukte interessant.

Weshalb?

Diese müssen die Qualitäts-Forderungen der Guideline für die Zulassungsdokumentation auch vor Ort, in der Produktion, der Qualitätskontrolle oder der Entwicklung von Kombinationsprodukten umsetzen.

Der Fokus der Leitlinie richtet sich an produktspezifische Qualitätsaspekte eines Medizinproduktes oder Medizinprodukte-Teils, die einen Einfluss auf die Qualität, Sicherheit u./o. Wirksamkeit eines Arzneimittels haben könnten. Der Anwendungsbereich der Leitlinie richtet sich an sogenannte "integrale Produkte", bei denen das Arzneimittel mit dem Medizinprodukt fest (integral) verbunden ist (z. B. vorgefüllte Spritze) und wo die Hauptwirkung die Arzneimittelwirkung ist. Weiterhin sind "co-packed" Produkte, bei denen das Medizinprodukt dem Arzneimittel in der Verpackung beigelegt ist, angesprochen. Ebenfalls adressiert sind Arzneimittel, bei denen in der Packungsbeilage Hinweise auf ein spezifisches Medizinprodukt beinhaltet, das in Verbinung mit dem Arzneimittel zu nutzen ist (in der Leitlinie "reference devices" genannt).

Einschluss und Auschluss-Kriterien

Explizit erwähnt ist, dass auch elektromechanische Medizinprodukte (einschließlich aktiven, implantierbaren Medizinprodukten) mit angesprochen sind, wie auch Klasse I Medizinprodukte. Explizit ausgeschlossen sind allerdings: 

• Tierarzneimittel
•  In-vitro Diagnostika, einschließlich Begleitdiagnostika
•  System und "procedure packs", die unter Artikel 22 der Medizinprodukte-Verordnung fallen
• Generelle Gruppen von Medizinprodukten, bei denen eine direkte Referenz in der Produktinformation (z. B. Nutzung einer Spritze) gemacht wird
• Produkte, die unter den ersten Unter-Paragraph von Artikel 1(8) der Medizinprodukte-Verordnung fallen

Als Teil des einzureichenden Dossiers soll auch eine Diskussion zum Einfluss des Medizinprodukte-Anteils auf das Qualitätsanforderungsprofil (Quality Target Product Profile, QTPP), die kritischen Qualitätsattribute (CQA) und zur Kontrollstrategie des Arzneimittels enthalten sein.

Weiteres zu den einzelnen Kapiteln

Im Nachfolgenden werden dann in der Leitlinie die rechtlichen Grundlagen und die Anwendung von Standards und Leitlinien beschrieben. Danach geht es mit Anforderungen zur Zulassungsdokumentation weiter. Zuerst werden allgemeine Anforderungen und dann Details zu Integralen Arzneimitteln, zu beigepackten und referenzierten Medizinprodukten ausgeführt. Hinweise zu Medizinprodukten in klinischen Studien, zum Life Cycle-Management und zu neuen Technologien beenden dann den eigentlichen Zulassungsteil. Ein Kapitel zu Definitionen und zu Abkürzungen schließen die Leitlinie.

Nachfolgend noch einige ausgewählte Anforderungen, die auch die Hersteller betreffen: 

• Die funktionalen Aspekte des Medizinproduktes sollten entsprechend ihrer Komplexität qualifiziert werden.
• Die Kompatibilität zwischen Materialien, die mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen, sollten untersucht werden, um geeignete Informationen liefern zu können. Das kann ggf. bis zu simulierten Transportstudien gehen (z. B. bzgl. chemischem Abbau, Vibrationen).
• Die kritischen Prozessparameter von Füllschritten und der Endfertigung sollten detailliert angegeben werden.
• Die Prozessvalidierung umfasst das integrale Arzneimittel.

Weitere wichtige Aspekte sind:

• Stabilitätsstudien

und

• die Verschlusssysteme der Behältnisse (Container Closure Systems, CCS)

Die Leitlinie wird zum 1. Januar 2022 gülitg und ist auf der EMA Homepage abrufbar.