Form 483 der FDA aufgrund von Partikel-Befunden im Produkt

Die Firma Celltrion in Südkorea erhielt einen sogenannten Form 483 Bericht als Ergebnis einer Inspektion der Facility im Mai und im Juni 2017. Das Form 483 ist ein Formblatt, das der FDA-Inspektor nutzt, um gefundene Mängel bei der Inspektion zu dokumentieren. Im Anschluss der Inspektion wird dieses Dokument der inspizierten Firma geschickt, um Stellung zu den beschriebenen Mängeln zu beziehen. Erst wenn Mängel nicht abgestellt werden oder die Stellungnahme des Unternehmens in den Augen der FDA nicht ausreichend ist, folgt ein Warning Letter der Behörde. Im Gegensatz zu Warning Lettern der FDA sind die Form 483 Berichte nicht alle frei zugänglich. Die FDA veröffentlicht nur ausgesuchte Berichte auf Ihrer Seite "Frequently requested or proactively posted compliance records". In der genannten Inspektion wurden diverse GMP-Verstöße festgehalten:

Keine zeitnahe Untersuchung von im Produkt gefunden Partikeln: Von einem Auftragslabor wurde am 3. Februar 2017 ein OOS bzgl. Partikelbefund gemeldet. Die zugehörige Abweichungsuntersuchung wurde erst am 28. Februar eingeleitet. Weitere Muster zur Untersuchung erhielt die Firma am 13. April, bis zum 31. Mai waren diese aber nicht untersucht worden. Darüber hinaus wurden am 16. März in einer Stabilitätsstudie zahlreiche Partikel gefunden ("too numerous to count"), welche als intrinsische Proteinagglomerate gesehen wurden. Es zeigte sich jedoch, dass es sich auch um Fremdpartikel handelte. Bis zum 31. Mai wurde keine Ursachen-Untersuchung angestoßen. Auch weitere in der visuellen Kontrolle gefundene Partikel wurden nicht untersucht, um z.B. deren Quelle zu ermitteln. Aufgrund von Partikeln abgelehnte Vials wurden nicht in den Test Kits für Schulung oder Qualifizierung berücksichtigt.

Aber auch weitere Mängel finden sich im FDA-Inspektionsbericht: Berichte für das Umgebungsmonitoring waren nicht zeitgemäß abgeschlossen und aufgetretene Trends nicht untersucht worden. Beim aseptischen Arbeiten wurden Mitarbeiter beobachtet, die sich im RABS mit ihren Armen über sterile Oberflächen und Stopfen lehnten, das RABS wurde an anderer Stelle unnötig geöffnet gelassen. Auch im Media Fill waren Mängel beobachtet worden. So wurden beispielsweise 19 Vials als "vom Band gefallen" abgelehnt und nicht mikrobiologisch untersucht, obwohl diese integer und verschlossen waren. In der Routine-Produktion hätten laut Vorschrift diese Vials nicht abgelehnt werden müssen. Weitere Mängel fand die FDA u.a. in der Prozess-Validierung, den Labor-Daten (die nicht alle Ergebnisse der durchgeführten Prüfungen enthielten) und beim Anlagendesign. So wurden z.B. Format-Teile im RABS mit ihrer Identifikationsnummer beklebt.

Weitere Informationen finden Sie auch im Form 483 FAQ auf der Website der FDA.