Frage und Antwort Dokument zu Nitrosamin-Verunreinigungen aktualisiert

Ende Juni wurde das Frage und Antwort Dokument der EMA und der CMDh (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human) erneut aktualisiert und am 2. Juli als 4. Revision auf der Webseite Seite der EMA veröffentlicht. Die Aktualisierungen betreffen die Fragen 3 und 10 des Dokuments.

Frage 3 (sinngemäß): "Im Rahmen des Referral-Verfahrens nach Artikel 5(3) der Verordnung 726/2004 ("Call for Review") sind Zulassungsinhaber chemisch-synthetischer und biologischer Arzneimittel ihren zuständigen Behörden gegenüber berichtspflichtig. Wann und in welcher Form sind diese Berichte einzureichen?"

Die Klarstellungen in der Antwort auf diese Frage beziehen sich auf die konfirmatorische Prüfung (confirmatory testing) und die Einreichung der Ergebnisse der konfirmatorischen Prüfung und die entsprechenden Fristen.

Konfirmatorische Prüfung (Schritt 2)

Diese Prüfung ist dann durchzuführen, wenn zuvor bei der Risikobewertung (Schritt 1) ein potentielles Risiko einer Verunreinigung mit Nitrosaminen festgestellt wurde. Dabei ist Folgendes zu beachten:

• Die konfirmatorische Prüfung muss unabhängig vom Vermarktungsstatus durchgeführt werden.
• Diese Anforderung gilt auch dann, wenn die in den Zulassungsunterlagen angegebenen Hersteller gerade nicht aktiv herstellen.
• Falls von den nicht aktiven Herstellern keine Fertigarzneimittelcharge für die konfirmatorische Prüfung verfügbar ist, muss eine schriftliche Verpflichtungserklärung eingereicht werden, dass bei Verfügbarkeit des Produkts und/oder vor dessen Vermarktung die Prüfung nachgeholt wird.
• Die Ergebnisse der konfirmatorischen Prüfung (Schritt 2) sowie eventuelle Variations (Schritt 3) müssen vor Vermarktung des Produkts und bevor der inaktive Hersteller die Produktion wieder aufnimmt eingereicht und genehmigt werden.

Einreichung der Ergebnisse

Die Ergebnisse der konfirmatorischen Prüfung müssen den Zulassungsbehörden bis zu folgenden Stichtagen vorliegen:

• 26. September 2022 für Arzneimittel mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen
• 1. Juli 2023 für biologische Arzneimittel
• Die Behörden müssen - unabhängig vom Gehalt der detektierten Nitrosamin-Verunreinigungen -  informiert werden. Dabei sind die entsprechenden Berichtsvorlagen (reporting templates) zu verwenden.
• Bei Nachweis von Nitrosaminen muss das Risiko für den Patienten bewertet werden; dazu sind die Vorgaben der Leitlinie ICH Q10 zugrundezulegen.
• Werden bei mehreren verschiedenen Produkten keine Nitrosamine nachgewiesen, können diese in einer Einreichung zusammengefasst werden. Eine solche Gruppierung bestehend aus allen Stärken und Darreichungsformen einer Zulassung ist auch möglich bei Produkten mit Nitrosamin-Gehalt, aber nur dann, wenn die Dokumentation dieser Produkte völlig identisch ist. Ansonsten ist eine separate Einreichung erforderlich.
• Überschreiten die Nitrosamin-Gehalte die in ICH Q10 angegebenen Grenzwerte, muss die Dokumentation folgende Angaben enthalten:
  - Prüfergebnisse in ng und ppm
  - einen vorläufigen Untersuchungsbericht (interim investigation report) bestehend aus der Angabe der Ursache der Verunreinigung, einem Maßnahmenplan zur Minderung des Risikos einer Verunreinigung (risk mitigation plan) und eine Nutzen-Risiko-Bewertung (benefit / risk assessment).

Frage 10: "Welche Grenzwerte gelten für Nitrosamine in Arzneimitteln?"

In die Liste verschiedener Nitrosamine und ihrer Grenzwerte wurde N-nitrosomorpholin (NMOR) mit 127 ng/Tag aufgenommen.