Fünf neue Allgemeine Kapitel im Europäischen Arzneibuch zu genotoxischen Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen

Bei der Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe werden häufig Sulfonsäuren eingesetzt. Sie dienen als Gegenionen in Kristallisationsprozessen, als Schutzgruppen oder saure Katalysatoren im Verlauf der Synthese. Sind hierbei niederkettige Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol zugegen, können sich Ester dieser Sulfonsäuren bilden, die potentiell genotoxisch wirken (Alkylierung der DNA).

Die im Jahr 2008 von der Europäischen Arzneibuchkommission ins Leben gerufene Mesilat Working Party hat zu verschiedenen Sulfonsäureestern fünf allgemeine Kapitel erarbeitet, die im Supplement 8.7 des Europäischen Arzneibuchs, das am 1. April 2016 in Kraft trat, erschienen sind. Es handelt sich um folgende Kapitel:

• 2.5.37 Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in methanesulfonic acid
• 2.5.38 Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in active substances
• 2.5.39 Methanesulfonyl chloride in methanesulfonic acid
• 2.5.40 Methyl, ethyl and isopropyl toluenesulfonate in active substances
• 2.5.41 Methyl, ethyl and isopropyl benzenesulfonate in active substances

Wie in einer Pressemitteilung des EDQM vom 25. Februar 2016 verlautet, endet per Entscheidung der Arzneibuchkommission die Arbeit der Mesilat Working Party mit der Fertigstellung des Kapitels 2.5.41. Gleichzeitig entschied die Kommission auch, den Abschnitt "Production" von Wirkstoff-Sulfonat-Monographien durch einen zusätzlichen Standardtext zu revidieren, der besagt, dass bei der Herstellung des Wirkstoffs die Grundsätze des Risikomanagements hinsichtlich dieser genotoxischen Verunreinigungen anzuwenden sind. Dieser Text lautet:

“It is considered that [XXX esters] are genotoxic and are potential impurities in [name of the API]. The manufacturing process should be developed taking into consideration the principles of quality risk management, together with considerations of the quality of starting materials, process capability and validation. The general method [2.5.XX] is available to assist manufacturers."

Grundsätzlich werden die allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs erst dann verpflichtend, wenn in einer Monographie auf sie referenziert wird; Ausnahmen davon sind die Fälle, in denen diese Referenz nur Empfehlungscharakter hat. Das gilt für diese fünf allgemeinen Kapitel. Der Zweck dieses neuen Textabschnitts in den "Production"-Abschnitten der Substanz-Monographien ist, den Antragsteller einer Arzneimittelzulassung vor dem Risiko dieser Sulfonsäureester-Verunreinigungen zu warnen. Er muss die in den allgemeinen Monographien beschriebenen analytischen Prüfungen nicht zwingend durchführen; es reicht vielmehr aus, im Zulassungsdossier über eine Risikobewertung die Abwesenheit dieser Verunreinigungen stichhaltig zu begründen. Die letztendliche Entscheidung, ob diese Begründung ausreicht, liegt dann bei dem Assessor der Zulassungsbehörde.