GCP: FDA-Entwurf zu Datenintegrität bei klinischen Studien

Die US-amerikanische "Food and Drug Administration" (FDA) hat einen Leitlinienentwurf zur Dokumentation elektronischer Daten und Statistischer Analyseprogramme ("Documenting Electronic Data Files and Statistical Analysis Programs") zur Kommentierung veröffentlicht. Die Leitlinie soll Sponsoren über Vorschläge zur Einreichung beim "Center for Veterinary Medicine" (CVM)  informieren, um damit Neuzulassungsanträge für Veterinärarzneimittel zu unterstützen. Ziel der Leitlinie ist es, die Zahl der Revisionen, die seitens des CVMs zur effektiven Prüfung von übermittelten Daten erforderlich sein können, zu reduzieren. Darüber hinaus wird durch einen vorgeschlagenen Rahmenplan die Vorbereitung von Einreichungen für Sponsoren anhand von Beispielen näher erläutert. Gezeigt wird u.a., wie die Informationen zu elektronischen Daten und statistischen Analyseprogrammen zu beschreiben und darzustellen sind.

Die überarbeitete Fassung des Leitlinienentwurfs ersetzt die im Dezember 2015 publizierte Version. Die FDA sagt: "the document has been revised to update contact information, clarify existing language, remove recommendations that are no longer applicable, and provide additional details on the README file." (Üb. d. Red.: das Dokument wurde überarbeitet, um Kontaktinformationen auf den neuesten Stand zu bringen, klarer zu formulieren, nicht mehr gültige Empfehlungen zu entfernen, und zusätzliche Informationen zur README-Datei zu ergänzen.") Kommentare zu diesem Leitlinienentwurf sollten bis 20. Juli 2018 eingereicht werden.

Zum Antrag für die Neuzulassung eines Veterinärarzneimittel gehört generell ein Abschlussbericht der Studie ("Final Study Report" = FSR). Für jede Studie, die elektronische Daten enthält, benötigt das CVM zusätzliche Informationen bezüglich der Dokumentation des Prozesses zur Datengenerierung und der durchgeführten statistischen Analysen. Darum soll der Antrag Folgendes beinhalten:

• Lesbare elektronische Daten,
• eine Beschreibung dessen, wie Daten verarbeitet werden, und
• eine Beschreibung der angewendeten statistischen Analysen.

Die Dokumentation sollte den gesamten Prozess klar beschreiben, auf Grundlage dessen Daten erhoben werden, inklusive jener Computerprogramme, die sämtliche elektronischen Daten zur Analyse verarbeiten und jener Programme, mit deren Hilfe die statistischen Analysen durchgeführt wurden. Der Leitlinienentwurf beschreibt die Informationen, die zusammen mit dem FSR und den elektronischen Datensätzen eingereicht werden sollten, und gibt Empfehlungen, wie die README-Datei aufgebaut und fertiggestellt werden sollte.

Die README-Datei (üblicherweise eine PDF-Datei mit dem Dateinamen README.pdf) ist eine Übersicht aller elektronischen Dateien (z.B. Prüfbögen), Dokumentationen und Programmdateien, die Teil des Antrags sind. Eine effektive README-Datei sollte dem Gutachter schnell alle entscheidenden Informationen zum Verständnis der elektronischen Daten vermitteln. Zudem könnte ein Datenflussdiagramm zur Verfügung gestellt werden, etwa mit "Audit Trail"-Prozessen oder um zu zeigen, wie die Daten erhoben und zusammengeführt wurden, um die Analysedatensätze abzuleiten. Laut der FDA ist es zulässig, ein separates Dokument (z.B. einen statistischen Bericht) als Anhang zum FSR einzureichen, der Einzelheiten zu den statistischen Analysen bereithält (diese Information muss dann in der README-Datei nicht noch einmal wiederholt werden).

Darüber hinaus enthält der Leitlinienentwurf einen Appendix mit Beispielen für SAS-Codes, die Dateien in zulässige Formate konvertieren (z.B. nicht proprietäre XML-Dateien, XPT-Dateien). Zum Abschluss enthält das Dokument detaillierte Beispiele zu folgenden Themen:

Elektronische Dateien (z.B. Datenerfassungsformulare) sollten verfügbar gemacht werden in Form

• einer Liste der Dateien inklusive Kommentare. Die Kommentare sollten Aufschluss darüber geben, wie die Daten erfasst wurden (Papierformulare oder elektronische Datenerfassungssysteme) inklusive aller Referenzen auf Informationen im FSR (z.B. Referenzbereiche oder Bewertungsdefinitionen), die zum Verständnis des Datensatzes benötigt werden.
• von Dateiinformationen (z.B. Variablenbezeichnungen, in der Datei verwendete Abkürzungen, Variablenkennzeichnung oder -bezeichnung, Formeln oder abgeleitete Variablen, und zusätzliche Informationen).

"Audit Trail"-Dateien

• diese sind nur dann notwendig, wenn Studien "Audit Trail"-Dateien beinhalten, die Teil der Kontrollen sind, welche die Authentizität und Integrität der Einträge in einem elektronischen Datenerfassungssystem (electronic data capture (EDC) systems) sicherstellen.
• sie sind Teil der Rohdaten gemäß VICH GL 9 Good Clinical Practice - GCP (d.h. der ursprünglich erfasste Datensatz und sämtliche Änderungen am Datensatz, die Identifikation aller Individuen, die auf den Datensatz zugegriffen oder Änderungen am System gemacht haben, Datum und Uhrzeit, zu dem auf den Datensatz zugegriffen oder dieser bearbeitet wurde, der Grund für jede Änderung und das Datum, an dem die Datenbank gesperrt wurde (siehe auch die FDA Leitlinie für die Industrie "Computerized Systems Used in Clinical Investigations" und/oder die FDA Leitlinie für die Industrie "Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application").

Für Datenanalyseprogramme sollte Folgendes ergänzt werden:

• Listen der Programmdateien (also der Programme, die zur Randomisierung, Datenverarbeitung, Generierung von Zusammenfassungen sowie der Durchführung statistischer Analysen verwendet wurden).
• Übersicht der Daten- und Analyseströme (d.h. allgemeine Übersicht über die Datenverarbeitungs- und Analyseprozesse, welche bei der Studie und der Einreichung angewendet wurden). Beispielsweise eine Beschreibung, ob Datensätze direkt aus Datenmanagementsystemen heruntergeladen wurden und ob diese vor der Analyse in irgendeiner Form verarbeitet wurden (Zusammenlegung, Validierung, Editierung). Die eingereichten Datensätze sollten jedoch nicht modifiziert worden sein.
• Anleitungen für laufende Programme sollten die Abfolge von Programmabrufen beinhalten, die das CVM zur Ausführung der Programme benötigt. Für jedes Programm sollten alle referenzierten Verzeichnisse und Dateien für den Zugriff oder die Speicherung von Daten genannt werden (inklusive Verzeichnis- und Dateinamen, Speicherort und Aliasnamen, falls verwendet).
• Liste der Randomisierungsprogramme von allen Programmen, die zur Generierung zufälliger Zuordnungen verwendet wurden. Details zum Randomisierungsvorgang, den verwendeten Programmen und den resultierenden Zuordnungstabellen sollten Teil des FSRs sein.