GCP: Neues ICH E9 Addendum erreicht Schritt 2b des ICH-Prozesses

Das "International Council for Harmonisation" (ICH) informierte am 4. September 2017 darüber, dass das E9(R1) Addendum "Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials" Schritt 2b des ICH-Prozesses erreicht hat und nun in die Konsultationsphase geht. Die Frist für Kommentare für EC (Europa) läuft noch bis 28. Februar 2018.

Das Council sagt, das ICH E9(R1)-Addendum fördere harmonisierte Normen bei der Wahl des Estimands (in etwa "die abzuschätzende Grösse des zu Bestimmenden") in klinischen Studien und beschreibe einen gemeinsamen Rahmen für die Planung, Durchführung und Auswertung von Sensitivitätsanalysen klinischer Studiendaten.

Das 24-seitige Addendum soll mehr Klarheit über ICH E9 schaffen. Es enthält eine Aktualisierung für die Wahl des Estimands in klinischen Studien, um einen gemeinsamen Rahmen für die Planung, Durchführung und Auswertung von Sensitivitätsanalysen klinischer Studiendaten zu umreißen. Das Addendum soll sich auf statistische Grundsätze in Zusammenhang mit dem Estimand und Sensitivitätsanalysen konzentrieren, nicht auf die Nutzung oder Angemessenheit spezifischer statistischer Verfahren oder Methoden. Die an das zu bestimmende Estimand angepasste statistische Analyse wird mit Annahmen und Dateneinschränkungen verknüpft, deren Einfluss durch eine Sensitivitätsanalyse untersucht werden kann. Obwohl klinische Studien in mittleren oder späteren Stadien im Geltungsbereich des Addendums enthalten sind, liegt der primäre Fokus auf konfirmatorischen Studien (Phase III). Darüber hinaus wird das Addendum einige Aspekte des aktuellen ICH E9 von 1998 klarstellen und erweitern.

Hintergrund

Das Estimand ist das, was in einer statistischen Analyse bestimmt werden soll, also das angestrebte Ergebnis für eine bestimmte Studienzielsetzung ("was soll bestimmt werden?"), durch Spezifizierung von:

• der untersuchten Bevölkerungsgruppe,
• der untersuchten Variable (oder Endpunkt),
• dem Umgang mit "Intercurrent Events" (Ereignisse, welche nach dem Behandlungsbeginn auftreten und entweder die Beobachtung einer Variablen ausschließen oder deren Interpretation beeinflussen),
• einem Überblick auf Bevölkerungsebene für die Variable.

Anschließend kann eine geeignete Methode zur Bestimmung ausgewählt werden. Das Estimand ist eng mit dem Zweck oder Ziel einer Analyse verbunden. Es beschreibt auf Grundlage der Fragestellung, was bestimmt werden soll. Dies steht im Gegensatz zu einem Schätzer (Estimator = analytische Methode, um aus beobachteten klinischen Studiendaten einen Schätzwert (= Estimate) zu errechnen), welcher die spezifische Regel definiert, nach welcher das Estimand ermittelt werden soll. Der Hauptschätzer wird von gewissen Annahmen untermauert. Um die Belastbarkeit der Schlussfolgerungen aus dem Hauptschätzer bei Abweichungen von seinen zugrundeliegenden Modellannahmen und Datenlimitationen zu untersuchen, sollte eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt werden, in Form einer oder mehrerer Analysen, welche bei unterschiedlichen Annahmen das gleiche Estimand zum Ziel haben.

Die Rahmenbedingungen ermöglichen eine zweckmäßige Studienplanung, welche klar zwischen dem angestrebten Ergebnis (dem zu Bestimmenden), der Bestimmungsmethode (resultierend in einem Schätzwert = numerischer Wert, welcher durch einen Schätzer auf Basis von beobachteten klinischen Studiendaten errechnet wurde) und einer Sensitivitätsanalyse unterscheidet. Dies werde Sponsoren bei der Planung von Studien und Behörden bei ihrer Bewertung unterstützen, und den Austausch zwischen den Beteiligten verbessern, wenn die Eignung klinischer Studien-Designs und die Interpretation von Studienergebnissen diskutiert werde, um die Zulassung von Arzneimitteln zu unterstützen, merkt das ICH an. Allgemein ist es wichtig, der Reihe nach vorzugehen, damit nicht durch die Wahl des Schätzers das Estimand, und dadurch die zu beantwortende wissenschaftliche Fragestellung, festgelegt wird. Die angemessene Festlegung des Estimands wird üblicherweise Hauptausschlaggeber für Aspekte des Studien-Designs, der Durchführung und der Analyse sein.

Kommentare zum Entwurf des ICH E9(R1) Addendums können per E-Mail an das ICH Sekretariat geschickt werden. Weitere Details finden Sie auf der ICH-Seite unter "Public Consultation". Interessengruppen aus ICH-Regionen werden zudem gebeten, ihre Kommentare bei den entsprechenden lokalen Behörden einzureichen.