Genauigkeit, Spezifität und Vergleichspräzision analytischer Methoden im Fokus eines FDA Warning Letters

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat einen auf den 12. April 2022 datierten Warning Letter an einen amerikanischen Hersteller von OTC-Arzneimitteln verschickt.

Bei einer Inspektion vom 30. August bis 14. September 2021 stellten die FDA-Inspektoren erhebliche cGMP-Verstöße fest. Unter anderem waren die analytischen Methoden nicht hinsichtlich ihrer Genauigkeit, Spezifität und Vergleichspräzision validiert worden. Weitere Verstöße betreffen die Prozessvalidierung und diverse OOS-Untersuchungen.

Genauigkeit, Spezifität und Vergleichspräzision

Das Unternehmen gab OTC-Arzneimittel auf der Grundlage von Freigabeprüfungen frei, die von einem externen Vertragslabor durchgeführt wurden. Die analytischen Testmethoden waren jedoch nicht auf Genauigkeit, Spezifität und Vergleichspräzision validiert worden.

Die FDA beschreibt dazu folgendes Beispiel: Im Auftragslabor wurde Zinkoxid bestimmt. Die dafür verwendete Methode war jedoch lediglich für die zinkhaltigen Produkte eines anderen Kunden des Auftragslabors validiert. Darüber hinaus fehlte bei dieser nicht validierten Prüfmethode der wissenschaftliche Nachweis, dass sie für die spezifischen Formulierungen des Unternehmens stabilitätsanzeigend ist.

Besonders erwähnenswert ist, dass das Problem bereits seit langem bekannt war. In dem Warning Letter schreibt die FDA, dass man das Unternehmen bereits vor über zwei Jahren im Rahmen der letzten Inspektion auf die fehlende Methodenvalidierung aufmerksam gemacht habe. Dennoch habe das Unternehmen seitdem zahlreiche Chargen mehrerer Produktgruppen hergestellt, freigegeben und vertrieben, ohne über ausreichende Daten zur Validierung der Freigabe- und Stabilitätsmethode zu verfügen.

Prozess- und Reinigungsvalidierung

Nach Angaben der FDA vertrieb das Unternehmen verschiedene OTC-Arzneimittel mit mindestens 23 verschiedenen Artikelnummern, versäumte es jedoch, die Herstellungsprozesse für diese Produkte ordnungsgemäß zu validieren. Darüber hinaus scheint es erhebliche Lücken bei der Reinigungsvalidierung zu geben.

Beides scheint ein Problem zu sein, das bereits seit längerer Zeit besteht. Das Unternehmen hatte sich als Reaktion auf die vorherige Inspektion und bei einem Treffen mit der FDA Ende 2019 verpflichtet, eine Prozess- und Reinigungsvalidierung für die Produkte durchzuführen. Es wurden jedoch nur PPQ-Studien (Process Performance Qualification) für ein Produkt durchgeführt, und es wurde kein Validierungsbericht erstellt.

OOS-Untersuchungen und unzureichende CAPA

Ein weiteres Problem betrifft unzureichende OOS-Untersuchungen und unwirksame Korrektur- und Präventivmaßnahmen (CAPA). Nach Angaben der FDA erhielt das Unternehmen während eines Zeitraums von etwa zwei Jahren wiederholt OOS-Ergebnisse für die Viskosität und zu hohe Wasseraktivitäten. Wenn die Wasseraktivität die Spezifikationen überschritt, wurde die Charge auf eine mögliche Keimbelastung geprüft. Die FDA stellt fest, dass mehrere dieser Chargen mit hoher Wasseraktivität auch für die Keimbelastung OOS waren und nicht freigegeben wurden. Darüber hinaus erhielt das Unternehmen mehrere Beschwerden über die Produktkonsistenz und die mangelnde Wirksamkeit.

Die FDA zeigt sich besorgt. Das Unternehmen habe zwar Chargen zurückgewiesen, aber im Rahmen der Untersuchungen weder die Ursache für die mikrobiologischen Verunreinigungen ermittelt noch die Untersuchung ausgeweitet, um festzustellen, ob möglicherweise weitere Chargen betroffen waren. Es sei auch besorgniserregend, dass OOS-Ergebnisse für eine hohe Wasseraktivität und Keimbelastung in einem Produkt erhalten wurden, das gar kein Wasser als Bestandteil zu enthalten scheint.

Weitere Vorgehensweise

Die Liste der von der FDA geforderten Maßnahmen und Dokumente zu allen drei Themenkomplexen ist sehr lang. In Anbetracht der Art der Verstöße empfiehlt die FDA dringend, einen Berater zu beauftragen, der das Unternehmen bei der Erfüllung der cGMP-Anforderungen unterstützt. Werden die genannten Punkte nicht unverzüglich und angemessen angegangen, kann dies zu behördlichen oder rechtlichen Maßnahmen führen.

Weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem vollständigen FDA Warning Letter an The W.S. Badger Company, Inc.