Generika: FDA`s neue Guidance zu Änderungsanträgen

Am 14. Oktober 2016 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine neue Guidance zu Änderungsanträgen ("Prior Approval Supplements" - PAS) veröffentlicht.

Die FDA erklärt, dass diese Guidance Antragssteller unterstützen soll, die einen FDA Änderungs- und Ergänzungsantrag ("FDA Prior Approval Supplements (PASs) and Amendments to PASs") für einen Zulassungsantrag ("Abbreviated New Drug Applications - ANDAs") einreichen.

Speziell beschreibt die Guidance, wie die Leistungszielvereinbarungen der Generic Drug User Fee Amendments von 2012 (GDUFA) für folgende Fälle gelten:

• Ein PAS ist Gegenstand von "Refuse-to-Receive" (RTR) Standards;
• Ein PAS benötigt eine Inspektion;
• Ein PAS, das keine Inspektion erfordert;
• Eine Ergänzung zu einem PAS;
• Weitere PAS-bezogene Angelegenheiten.

Ziel der GDUFA ist es, die Versorgung der Bevölkerung mit sicheren und effektiven generischen Arzneimitteln zu beschleunigen und die Kosten für die Industrie zu reduzieren. Das erfordert, dass sowohl die FDA als auch die Hersteller humaner Generika bestimmte Anforderungen und Verpflichtungen erfüllen. Die FDA hat sich verpflichtet, einen bestimmten Prozentsatz der PASs innerhalb eines spezifischen Zeitraums (ab Datum der Einreichung für Belege im Fiskaljahr (FY) 2015 bis FY 2017) zu prüfen und zu bearbeiten. Der Prozentsatz der PASs, den sich die FDA verpflichtet hat zu prüfen und zu bearbeiten, steigt mit jedem Fiskaljahr. Die Fristen für die Prüfung hängen auch davon ab, ob für ein PAS eine Inspektion notwendig ist oder nicht.

Änderungen an einem genehmigten Antrag:
Die in FDAs Regulierungen festgelegten Kriterien für die Einreichung von Informationen als PAS (wesentliche Änderung), als "Changes Being Effected-Supplement" ("CBE-supplement", moderate Änderung), oder in einem Jahresbericht (geringfügige Änderung) wurden durch die GDUFA nicht geändert.

Zeitpläne abhängig von Inspektionen im Rahmen eines PAS-Antrages:
Das GDUFA Zieldatum für ein PAS hängt davon ab, ob für ein PAS eine Inspektion notwendig ist. Wenn ein PAS keine Inspektion erfordert, beträgt das Zieldatum 6 Monate ab dem Tag der Einreichung; wenn eine Inspektion notwendig ist, beträgt das Zieldatum 10 Monate. Ein ursprüngliches Zieldatum von 6 Monaten kann gelegentlich zu einem 10-monatigen Zieldatum werden, wenn die FDA im Rahmen der Überprüfung feststellt, dass eine Inspektion notwendig ist. Wenn ein PAS zu einem späteren Zeitpunkt geändert wird, kann das GDUFA Zieldatum in Verbindung mit diesem PAS revidiert werden. Die FDA empfiehlt nachdrücklich, dass zum Zeitpunkt der Einreichung die Änderung vollständig für eine umfangreiche Überprüfung zur Verfügung stehen sollte.

Einreichung von Änderungen:
Folgende Informationen sollten auf der ersten Seite eines PAS vorhanden sein:

• Angabe, ob das PAS für eine neue Produktstärke ist;
• Angabe, ob der Antrag die Änderung eines PAS betrifft, wenn ja die jeweilige TIER-Klassifizierung;
• Angabe, ob das PAS irgendwelche Herstellungs- oder Anlagenänderungen enthält;
• Eine Liste der spezifischen Review-Disziplinen zur Überprüfung des PAS (Chemie, Etikettierung, DMF, Bioäquivalenz, Mikrobiologie oder Klinik);
• Wenn eine beschleunigte Überprüfung angefordert ist, sollte die Beschriftung "Expedited Review Request" prominent oben auf dem Antrag platziert werden. Der Antrag sollte eine Basis für die beschleunigte Überprüfung der Anfrage beinhalten.

Es ist möglich, mehrere PASs für dieselbe Änderung als zusammengefasste Ergänzungen ("grouped supplements") einzureichen. Diese werden für ANDAs von einem einzigen Antragsteller für dieselbe "Chemistry, Manufacturing, and controls (CMC)"-Änderung für jeden Antrag eingereicht. Weil zusammengefasste Ergänzungen gemeinsam geprüft werden, haben sie generell das gleiche GDUFA Zieldatum. Auch wenn die Anträge als Gruppe betrachtet werden, wird jede Änderung in der Gruppe als einzelner Antrag angesehen, für den eine eigene GDUFA PAS Gebühr für jeden in der Gruppe identifizierten ANDA zu zahlen ist.

Alternative Anträge:

• Identifizierung eines Haupt-ANDA für eine Gruppe von PASs (nur eine Gebühr bzw. weniger als die gesamte Gebühr für die Gruppe wird bezahlt);
• Bei einigen Änderungen (z.B. Ausweitung einer zugelassenen Spezifikation oder Aufnahme eines neuen Wirkstofflieferanten), können nachträgliche Ergänzungen für die gleiche Änderung an anderen ANDAs als "CBE-30s" klassifiziert werden, sobald ein PAS eingereicht und genehmigt wurde;
• Ein Vergleichbarkeitsprotokoll, das in einem PAS zu einem ANDA für ein spezifisches Arzneimittel eingereicht wird, kann - sobald genehmigt - eine reduzierte Berichtskategorie in nachträglichen Änderungen an einem ANDA rechtfertigen.

Wenn die FDA feststellt, dass eine als CBE-Ergänzung eingereichte Änderung als PAS hätte eingereicht werden sollen, wird der Antragsteller benachrichtigt. Vom Antragsteller wird nicht verlangt, die CBE-Ergänzung zurückzuziehen. Die FDA versendet einen Brief, mit der Erklärung, dass ein Antrag nicht als CBE-Ergänzung akzeptiert wird und schließt die CBE-Ergänzung administrativ. Sie wird als zurückgezogen betrachtet. Es kann erforderlich sein, dass der Antragsteller die Änderung anschließend für die FDA Genehmigung als PAS vor dem Vertrieb des Arzneimittels zusammen mit der erforderlichen GDUFA Gebühr erneut einreicht. Die GDUFA Leistungszielvereinbarungen sowie die anfallenden Gebühren gelten für das PAS und die GDUFA Clock startet ab Datum der Einreichung dieses PAS.

Mehr Informationen finden Sie in der FDA Guidance for industry "ANDA Submissions - Prior Approval Supplements Under GDUFA".