Genome Editing in der Gentherapie - Leitfadenentwurf der FDA für IND

Mit dem im März 2022 veröffentlichten Entwurf, möchte die FDA denjenigen, die an der Entwicklung von Gentherapeitika arbeiten, die miittels Genom Editing hergestellt werden, Empfehlungen geben, die für das Beantragen eines Antrags für ein Investigational New Drug (IND) relevant sind. Dabei dreht es sich um Informationen, die die Behörde benötigt, wie die Produktgestaltung, die Produktherstellung, die Produktprüfung, die präklinische Sicherheitsbewertung und die Gestaltung der klinischen Prüfung, die für die Sicherheit und Qualität eines solchen Gen Editing Produkts von zentraler Bedeutung sind.

Hintergrund

Der Begriff Gene Editing (auch Genome Editing) bezeichnet eine ganze Reihe neuer molekularbiologischer Methoden, mit denen gezielt Mutationen bzw. Veränderungen in ganz bestimmten Abschnitten der DNA herbeigeführt werden. Gene können so an- oder ausgeschaltet, eingefügt oder entfernt werden. Dazu zählt auch das bekannte Verfahren der Genschere CRISPR/Cas.

Die verschiedenen Möglichkeiten, die hier in den letzten 10 Jahren entwickelt wurden, haben das Interesse an den Möglichkeiten, solche Technologien zur Behandlung menschlicher Krankheiten zu nutzen, enorm gesteigert.Seitdem wurden eine ganze Reihe von Gentherapieprodukten entwickelt, die auf Gentechnologien beruhen. Über das Potential solcher Produkte bei der Behandlung menschlicher Erkrankungen gibt es heute eigentlich keine Zweifel mehr, aber welche potentiellen Risiken bestehen, ist oft noch nicht so gut bekannt bzw. erforscht.

Inhalt

Der vorliegende Leitfadenentwurf soll den Übergang dieser Produkte von der Forschung zu klinischen Versuchen zu unterstützen. Er enthält sowohl Empfehlungen zur Bewertung der Sicherheit und Qualität als auch zum Umgang mit den potenziellen Risiken dieser Produkte. Zu den Produkten, die dieser Leitfaden betrifft, sagt die FDA: "Im Sinne dieses Leitfadens ist humanes Gen Editing ein Prozess, bei dem DNA-Sequenzen an bestimmten Stellen im Genom menschlicher Körperzellen ex vivo oder in vivo mit Hilfe nukleaseabhängiger oder nukleaseunabhängiger GE-Technologien hinzugefügt, entfernt, verändert oder ersetzt werden." (Übers. der Red.)

Die FDA ist der Ansicht, dass solchen humanen GE-Produkte anhand eines wissenschaftlich fundierten Ansatzes betrachtet und bewertet werden müssen. Dabei muss eine Evaluierung der Vorteile und Risiken jedes einzelnen Produkts erfolgen, um ein Nutzen-Risiko-Profil zu erstellen. Dies muss selbstverständlich im Kontext mit der vorgeschlagenen Indikation und Patientenpopulation, dem Ausmaß und der Dauer des erzielten therapeutischen Nutzens sowie der Verfügbarkeit alternativer therapeutischer Optionen bewertet werden.

Besonders das Off-Target-Editing, eine unbeabsichtigte Folge des On- und Off-Target-Editings, wäre ein spezielles Risiko solcher Technologien. Bei den Gen-Scheren-Methoden führt die Guide-RNA (gRNA) das Schneideprotein Cas9 ans Ziel (engl. target). Dies ist eine bestimmte DNA-Sequenz, die geschnitten und "umgeschrieben" werden soll.

Manchmal bindet die gRNA aber auch an einer Stelle, die der Ziel-DNA-Sequenz sehr ähnlich ist, so dass Cas9 dort die DNA schneidet. Dies führt dann zu unerwünschten Mutationen. Diese Effekte nennt man Off-target-Effekte (Effekte außerhalb der gewünschten Ziel-Sequenz). Ein solcher Effekt kann z.B. von der Art und Länge der Zielsequenz beeinflusst werden. Je länger die Ziel-Sequenz - und die dazu passende Guide-RNA - ist und je weniger Ähnlichkeiten sie mit anderen DNA-Abschnitten hat, um so geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass Off-target-Effekte auftreten.

Das jetzt veröffentlichte Dokument enthält die derzeitigen Überlegungen der FDA zur Entwicklung von Human-GE-Produkten für klinische Studien und die Zulassung. Mit weiteren Entwicklungen im Bereich der GE-Technologien und darauf basierender Produkte sollen diese Empfehlungen überarbeitet und angepasst werden.

Weitere Detail finden Sie direkt im Leitfadenentwurf "Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing"