Genotoxische Verunreinigungen: das neue ICH M7-Addendum zur Berechnung substanzspezifischer Aufnahmemengen mutagener Stoffe

Die ICH-Leitlinie M7 erschien im Juni 2014 als finales Dokument. Sie beschreibt die Herangehensweise zur Bewertung des genotoxischen Potentials von Verunreinigungen in Arzneimitteln (siehe auch unsere News über die Veröffentlichung der ICH M7 Guideline zu genotoxischen Impurities vom 21. Juli 2014).

Ein wichtiger Ansatz zur Risikocharakterisierung von Verunreinigungen ist das TTC-Konzept  (TTC = Threshold of Toxicological Concern). Nach diesem Ansatz ist das Risiko für eine erwachsene Person bei einer Exposition einer mutagenen Verunreinigung in einer Konzentration von 1,5 µg pro Tag vernachlässigbar. Sie kann als Standard-Bewertungsansatz für die meisten pharmazeutischen Zubereitungen, die in einer Langzeitbehandlung (> 10 Jahre) verabreicht werden und für die keine Karzinogenitätsdaten vorliegen, herangezogen werden (Stoffe der Klasse 2 und 3). Bei Substanzen, für die jedoch ausreichende Daten zur Karzinogenität vorhanden sind, soll laut ICH M7 das TTC-Konzept nicht angewandt werden. Stattdessen sind aus diesen Daten substanzspezifische akzeptable Aufnahmemengen (acceptable intakes) abzuleiten bzw. zu berechnen.

Die ICH hat nun einen Nachtrag zur Leitlinie M7 mit dem Titel "Application of the principles of the ICH M7 Guideline to calculation of compound-specific acceptable intakes" veröffentlicht ("Addendum to ICH M7"; Kurzbezeichnung "M7(R1)").

Dieses Addendum beschreibt die Berechnungsgrundlagen der akzeptablen Aufnahmemengen für insgesamt 15 Substanzen, die bei der Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe gebräuchlich und weit verbreitet sind. Von diesen Substanzen ist bekannt, dass sie mutagenes/karzinogenes Potential besitzen (ICH M7(R1) enthält umfangreiche Literaturhinweise zur Toxikologie dieser Stoffe). Die Berechnungen der AI- (acceptable intake) bzw. PDE-Werte (permitted daily exposure) beruhen teils auf linearer Extrapolation von TD 50-Werten wie auch auf toxikologischen Daten zum nicht-linearen Dosis-Response-Verlauf für die betreffenden Substanzen.

ICH M7(R1) hat den Status einer Draft Consensus Guideline (Step 2 Dokument). Der Leitlinienentwurf wurde am 4. August 2015 auf der "Scientific Guidelines"-Seite der EMA als Step 2b-Dokument zur Kommentierung freigegeben (Ende der Konsultationsfrist: 3. Februar 2016).