GMP-Ausblick 2017

Was bringt uns das Jahr 2017 in Sachen GMP?

Die größte uns umfassendste Änderung wird es im Bereich der klinischen Prüfpräparate geben.

Beginnen wir bei den GCP-Vorgaben. Die aktuell gültige Richtlinie 2001/20/EG "The Clinical Trials Directive" über die Anwendung der Guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen von Humanarzneimitteln wird zurückgezogen und ersetzt durch die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (veröffentlicht am 16. April 2014)

Das Ziel ist die Etablierung eines europaweit harmonisierten Verfahrens mit einer koordinierten Bewertung. Alle nationalstaatlichen Regelungen werden obsolet, was auch zu Änderungen im AMG und der AMWHV führen wird. Mit den im November 2016 vom Bundestag beschlossenen gesetzlichen Änderungen werden insbesondere die nationalen Zuständigkeiten und Verfahren für die Genehmigung klinischer Prüfungen geregelt. Keine Änderungen gibt es bei den zuständigen Behörden. Diese sind weiterhin das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie das Paul-Ehrlich-Institut (PEI).

Obwohl bereits 2014 veröffentlicht, sind die neuen Regelungen noch nicht in Kraft. Bei der EMA muss zur Umsetzung noch ein zentrales Einreichungsportal für klinische Prüfungen eingerichtet werden (auch Antragsdossiers für klinische Prüfungen in nur einem Mitgliedsstaat sind dort einzureichen). Die Verordnung wird in Kraft gesetzt, sobald das zentrale Einreichungsportal implementiert worden ist (mit einer Übergangszeit von 3 Jahren).

Aber auch der GMP-Bereich ist betroffen. Basierend auf Artikel 62 der Verordnung 536/2014 müssen auch die GMP-Anforderungen an Klinische Prüfmuster (Investigational Medicinal Products - IMPs) neu geregelt werden. Dazu wird die Richtlinie 2003/94 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate zurückgezogen und durch zwei separate Regularien ersetzt. Eine davon ist ein neuer Delegierten Rechtsakt der Kommission "…on principles and guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use and inspection procedures, pursuant to the first subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014. Das Konzeptpapier wurde im August 2015 veröffentlicht.

In der Folge soll der bisherige Anhang 13 zum EU-GMP Leitfaden "Herstellung klinischer Prüfpräparate" auch zurückgezogen werden. Er soll ersetzt werden durch Detaillierte Leitlinien  "… on Good Manufacturing Practice for Investigational Medicinal Products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014". Auch hier wurde das Konzeptpapier im August 2015 veröffentlicht. Interessensgruppen wurden gebeten, hierzu Rückmeldung zu geben. Sie wurden ebenfalls gebeten, einige Fragen zu beantworten. Die Rückmeldungen wurden im März 2016 veröffentlicht. Unter den 26 Feedbackgebern befindet sich auch die IMP Arbeitsgruppe der European QP Association.

Der Anhang 1 zum EU-GMP Leitfaden (Manufacture of Sterile Medicinal Products)

Zum Anhang 1 des EU-GMP Leitfadens (Herstellung steriler Arzneimittel) gab es bereits 2015 ein Concept Paper (die Konsultationsphase endete März 2015). Einen ersten Entwurf des revidierten Anhangs zur Kommentierung gab es aber bislang nicht und es gab bereits Gerüchte, dass dieser nie kommen wird. Ganz so drastisch ist die Entwicklung aber nicht. Letztendlich hat sich die Veröffentlichung v.a. durch die Änderung der entsprechenden ISO-Norm verzögert und der Entwurf wird bereits intern bei der EMA diskutiert.

Im Grunde geht es um die folgenden Änderungen und Ergänzungen:

• Anwendbarkeit auf nicht sterile Produkte (Raumklassen) und auf Produkte in frühen Entwicklungsstadien 
• Erweiterter Einsatz von Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements (Design und Betrieb von Räumen, Anlagen und Prozessen)
• Berücksichtigung der neuen Pharm. Eur. Monographie für WFI (Herstellung durch Umkehrosmose gekoppelt mit anderen Technologien)
• Anpassung an andere internationale Regelwerke (FDA Aseptic Guide)
• Anpassung an Revisionen in anderen Kapiteln des EU-GMP Leitfadens
• Klärung von bisher umstrittenen oder mehrdeutigen Anforderungen (dies bleibt zumindest zu erhoffen)
• Harmonisierung mit der revidierten EN ISO 14644-1 betreffend Klassifizierung von Reinräumen

Neuer Anhang 21 - Importers of Medicinal Products

Auch bezüglich der Veröffentlichung des komplett neuen Anhangs 21 zum Import von Arzneimitteln gab es Gerüchte, dass dieser wieder in der Versenkung verschwinden wird. Das "Concept Paper" wurde ja bereits am 13. Mai 2015 veröffentlicht (EMA/238299/2015) und die Konsultationsphase endete im August 2015. Aber der Anhang lebt! Derzeitiger Knackpunkt ist die Diskussion um das Vorgehen bei einem rein finanziellen Besitzerwechsel ("financial import and export"), bei dem die Ware in der EU verbleibt, aber ein Eigentümerwechsel in ein Drittland (z.B. Schweiz) erfolgt.

Wasser für Injektionszwecke (WFI)

Die Monographie 0169 des europäischen Arzneibuchs (Pharm.Eur.), Wasser für Injektionszwecke (WFI), wurde überarbeitet. Gelten sollen die Anforderungen ab April 2017. Was wird sich ändern?

Die Revision bedeutet eine Abkehr von der strikten Forderung nach Destillation als einziger Möglichkeit zur Herstellung von WFI (zur Vermeidung von Biofilmen). Die Revision erlaubt die Herstellung von WFI mit gleichwertigen Verfahren wie Umkehrosmose, gekoppelt mit anderen Techniken.

Der Wechsel von Destillation auf eine alternative Technologie muss aber der zuständigen Überwachungsbehörde angezeigt werden. Die neue Methode muss dabei nachweislich gleich gute Ergebnisse erbringen wie die Destillation. Dies kann nicht nur durch das Einhalten der Spezifikationen bei der Messung gemäß der Ph.Eur Monographie nachgewiesen werden, sondern die Robustheit des Herstellverfahrens muss nachgewiesen werden. Das heißt, dass über eine gewisse Laufzeit durch entsprechende Monitoringdaten die Bildung von Biofilmen auszuschließen ist.

Für eine Arzneibuchmonografie interessant ist die Tatsache, dass die GMP/GDP Inspectors Working Group der European Medicines Agency (EMA) hierzu ein Frage- und Antwortpapier entwickelt hat ("Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods - reverse osmosis and biofilms and control strategies"). Der Entwurf wurde im August 2016 veröffentlicht und die Konsultationsphase endete im November. Das Dokument soll sicherstellen, dass bei Einführung der neuen WFI Monographie alle kritischen Punkte nicht destillativer Technologien bekannt sind. Es besteht aus einem Satz von 6 Fragen und entsprechenden Antworten und fasst alle von den europäischen Inspektoren befürchteten Problempunkte zusammen. Letztendlich bekommt das Dokument dadurch eher den Charakter einer Guideline.

Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs)

Ein derzeit für die betroffenen Hersteller und Behörden hochkochendes Thema sind die Pläne, die GMP-Anforderungen für ATMPs (z.B. Gentherapeutika somatische Zelltherapeutika, biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte) in ein eigenes Dokument zusammenzufassen und aus den anderen EU-GMP Anforderungen herauszulösen. Ein erster Entwurf wurde hierzu im Juli 2016 veröffentlicht, dessen Konsultationsphase im September 2016 endete.

An sich ist die Idee der EU-Kommission, spezifische GMP-Anforderungen konsolidiert in einem Dokument zusammenzufassen, ja keine schlechte. Denn bei den ATMPs gibt es einige Besonderheiten, die es bei den klassischen Arzneimitteln so nicht gibt. Trotzdem gab es Widerstand von der GMP/GDP Inspectors Working Group der European Medicines Agency (EMA), aber auch aus den Mitgliedstaaten. Alle Regeln, die in anderen Kapiteln oder Anhängen des EU-GMP Leitfaden geregelt sind, müssten für ein "stand alone" Dokument neu formuliert und aktuell (harmonisiert) gehalten werden. Schon jetzt gibt es innerhalb des Leitfadens Probleme der Terminologie. Ein weiteres Dokument könnte zu noch mehr begrifflicher Verwirrung und möglichen Widersprüchen führen. Bevorzugt wäre stattdessen z.B. eine Zusammenfassung von spezifischen Gesichtspunkten der ATMPs in einem separaten Anhang (22) des EU-GMP Leitfadens mit Verweisen auf andere Teile des EU-GMP Leitfadens, so wie das schon mit Radiopharmazeutika in Anhang 3 geschieht.