GMP für Sterile Packmittel

Basierend auf den Fragen und Antworten zu den für Sterilisationsprozesse von Primärverpackungen erforderlichen Daten (veröffentlicht im Jahr 2016) hat die Europäische Arzneimittelbehörde EMA kürzlich die neue Leitlinie zur Sterilisation von Arzneimitteln, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Primärbehältern veröffentlicht. Die Guideline wird in 6 Monaten, am 1. Oktober 2019, in Kraft treten.

Gute Herstellungspraxis (GMP = Good Manufacturing Practice) für sterile Packmittel

Bei sterilen Behältern (d. h. solchen, die später in einem aseptischen Herstellungsprozess verwendet werden), kann es sein, dass der Standort, an dem die Sterilisation der Packmittel stattfindet, nicht von einer EU-Behörde inspiziert wurde. Im Zusammenhang mit dieser Tätigkeit liegt dann kein EU-GMP-Zertifikat vor. Standorte in der EU, die nur die Sterilisation von Primärbehältern durchführen, sind nicht verpflichtet, eine Herstellungserlaubnis nach GMP (MIA = Manufacturer's/Importer's Authorization) zu besitzen, während Standorte, die die Sterilisation von Arzneimitteln durchführen, verpflichtet sind, im Zusammenhang mit diesen Tätigkeiten eine MIA zu haben.

Wenn kein GMP-Zertifikat verfügbar ist, wird der Nachweis, dass die Sterilisation gemäß den folgenden ISO-Normen für Medizinprodukte/ Gesundheitsprodukte durchgeführt und validiert wurde, als ausreichend angesehen, um ein akzeptables Maß an Sterilitätssicherheit für den leeren Behälter zu gewährleisten:

• EN ISO 20857 Sterilization of Health Care Products - dry Heat;
• EN ISO 11135 Sterilization of Health-care Products - Ethylene Oxide;
• EN ISO 17665-1, -2 Sterilization of Health Care Products - Moist Heat - Part 1 & 2;
• EN ISO 11137-1, -2, -3 Sterilization of Health Care Products - Radiation - Part 1, 2 &3.

Laut der EMA liegt es in der Verantwortung des Arzneimittel-Herstellers, die Qualität - einschließlich der Sterilitätssicherung - von Packmitteln zu gewährleisten. Allerdings werden Sterilisationstätigkeiten häufig ausgelagert oder direkt vom Hersteller/ Lieferanten des Verpackungsmaterials durchgeführt. Daher sollte der Standort, an dem die QP-Zertifizierung des Endprodukts (des Arzneimittels) stattfindet, Zugang zu den notwendigen Informationen haben, um den laufenden Qualifizierungsstatus der Lieferanten dieser Sterilisations-Dienstleistung nachzuweisen. Gemäß der Richtlinie kann dies im Rahmen von Audits beim Lieferanten durch den Hersteller des Arzneimittels überprüft werden. Darüber hinaus können die zuständigen Behörden im Rahmen von Risikobetrachtungen auch beschließen, eigene Inspektionen an den Standorten durchzuführen, an denen solche Sterilisations-Aktivitäten stattfinden.

Anforderungen an das Qualitäts-Dossier

Gemäß der Richtlinie sollten die folgenden Angaben zur Sterilisation der Verpackungskomponenten in das Qualität-Dossier aufgenommen werden:

• Sterilisationsmethode und Sterilisationszyklus;
• Validierung des Sterilisationszyklus, wenn der Sterilisationszyklus nicht die in der Ph. Eur. angegebenen Referenzbedingungen verwendet;
• Name und Anschrift des Sterilisations-Standorts und, falls vorhanden, Einzelheiten zur GMP-Zertifizierung des Standorts.

Wenn die Verpackungskomponente ein steriles CE-gekennzeichnetes Produkt Klasse Is ist (z.B. sterile Spritze) genügt die Bestätigung des Herstellers, dass der Bestandteil ein steriles Produkt Klasse Is ist zusammen mit einer Kopie der Konformitätserklärung der benannten Stelle (Notified Body). Bei nicht vorliegender GMP-Zertifizierung, bzw. Konformitätserklärung für Klasse Is Medizinprodukte, sollte gezeigt werden, dass der Sterilisationsprozess in Übereinstimmung mit den relevanten ISO-Normen durchgeführt und validiert wurde.

Auswahl der Sterilisationsmethode

Wenn immer möglich, sollten sterile Behälter verpackt werden, bevor sie sterilisiert werden. Wenn eine terminale Hitzesterilisation nicht möglich ist, kann die Anwendung eines alternativen Verfahrens zur Terminalsterilisation, eine Sterilfiltration und/ oder die aseptische Herstellung in Betracht gezogen werden.

Soll ein Sterilisationsverfahren nach anderen als den in der Ph. Eur. beschriebenen Grundsätzen für die Sterilisation eines Behälters verwendet werden, kann der Antragsteller erwägen, wissenschaftliche Beratung über die Akzeptanz des Verfahrens und die erforderliche Dokumentation einzuholen. Die Richtlinie enthält die Grundlagen für die Wahl des Sterilisationsverfahrens für Behälter in Form eines Entscheidungsbaums. In bestimmten Fällen kann die aseptische Herstellung akzeptiert werden, auch wenn die endgültige Formulierung selbst endsterilisiert werden kann. Derartige Fälle könnten durch einen Anwendervorteil gerechtfertigt sein, z.B. durch:

• Augentropfen-Behälter zur Verabreichung einzelner Tropfen in das Auge;
• Behälter, die nicht-parenterale, mehrfachdosenhaltige, konservierungsmittelfreie Arzneimittel für den menschlichen Gebrauch ermöglichen;
• Verbesserte Benutzerfreundlichkeit bei der Verabreichung;
• Sicherer Umgang mit toxischen Produkten (z.B. Kunststoffflaschen anstelle von Glasflaschen für zytotoxische Arzneimittel).

Die Entscheidung für ein nicht-hitzebeständiges Packmittel kann jedoch nicht allein als Begründung dafür angegeben werden, dass kein End-Sterilisationsverfahren angewendet wird. Es sollten daher alternative Materialien untersucht und eine Diskussion über die Bemühungen zur Entwicklung eines Behälters, der terminal sterilisiert werden kann, und eine umfassende Nutzen-Risikobewertung vorgelegt werden.

Siehe auch die Leitlinie zur Sterilisation von Arzneimitteln, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Primärbehältern der European Medicines Agency.