GMP für sterile Verpackungskomponenten

Am 20. Februar hat das Direktorat für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit der Europäischen Kommission einen zweiten Entwurf für die Revision des Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens veröffentlicht. Das Dokument geht in eine dreimonatige Phase der Kommentierung durch betroffene Organisationen und Interessensgruppen.

Nach den Fragen und Antworten darüber, welche Daten für den Sterilisationsprozess von Primärverpackungen erforderlich sind (veröffentlicht in 2016), hat die europäische Arzneimittelbehörde EMA eine neue "Guideline on the sterilization of the medicinal product, active substance, excipient and primary container" veröffentlicht. Diese trat am 01. Oktober 2019 in Kraft.

Bei sterilen Behältnissen (also solchen, die anschließend in einem aseptischen Herstellungsprozess zum Einsatz kommen) hat an dem Standort, an welchem die Sterilisation der Packmittel stattfindet, möglicherweise keine Inspektion durch eine EU-Behörde stattgefunden. Demnach ist es möglich, dass dieser Standort nicht über ein EU-GMP-Zertifikat in Bezug auf diese Tätigkeit verfügt. Standorte innerhalb der EU, die nur die Sterilisation von Primärbehältnissen durchführen, sind nicht dazu verpflichtet, eine Herstellungserlaubnis nach GMP (MIA = Manufacturer's/Importer's Authorization) zu besitzen, während Standorte, die die Sterilisation von Arzneimitteln durchführen, verpflichtet sind, im Zusammenhang mit diesen Tätigkeiten eine MIA zu haben.

Das könnte sich jedoch ändern, wenn der neue Annex 1 in Kraft tritt. Der zweite Entwurf des Annex 1 mit dem Titel "Manufacture of Sterile Products" hält unter "Scope" fest: Dieser Anhang beinhaltet allgemeine Leitlinien, welche bei der Herstellung aller sterilen Produkte (also auch des primären Verpackungsmaterials) anzuwenden sind. Die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements (QRM) sollen angewendet werden, um eine mikrobielle, partikuläre oder Pyrogen-Kontamination im fertigen Produkt zu verhindern.

Produktion und spezifische Technologien

Kapitel 8 "Production and specific technologies" enthält Ansätze zur Sterilisation von Produkten, Geräten und Verpackungskomponenten. Das Kapitel behandelt außerdem verschiedene Technologien, wie etwa die Lyophilisierung, "Form-Fill-Seal" und "Single Use Systems" (SUS), wo spezifische Anforderungen zutreffen. Einige damit verbundene Aspekte werden hier aufgelistet:

Im Endbehältnis sterilisierte Produkte: Primäre Verpackungsbehältnisse und -komponenten sollen mittels eines validierten Prozesses gereinigt werden, um die partikuläre, Pyrogen- oder mikrobiologische (Grund-) Belastung (Bioburden) zu vermindern.

Aseptische Vorbereitungs- und Verarbeitungsvorgänge: Reinheitsklasse A wird für die Bereitstellung  und Zuführung steriler Primärverpackungskomponenten vorgeschlagen.

Sterilisation: Alle Sterilisationsprozesse sollen validiert sein. Validierungsstudien sollen (unter anderem) die Zusammensetzung des Materials und die Lagerungsbedingungen berücksichtigen. Bevor ein Sterilisationsprozess angewendet wird, sind seine Eignung und Wirksamkeit für die dauerhafte Erreichung der gewünschten Sterilisationsbedingungen in allen Teilen jeder zu verarbeitenden Ladung zu validieren; durch physikalische Messungen und wo erforderlich mittels biologischer Indikatoren (BI). Laut dem Dokument wird typischerweise trockene Hitze verwendet, um primäre Verpackungskomponenten zu sterilisieren oder zu entpyrogenisieren. Kritische Prozessparameter ("Critical Process Parameters" = CPPs), die bei der Qualifizierung und/ oder Prozessroutine berücksichtigt werden sollten, sind (jedoch nicht ausschließlich):

• Temperatur,
• Expositionsdauer/ -zeit,
• Kammerdruck,
• Luftzirkulation,
• Luftqualität,
• Hitzedurchdringung des Materials/ Gegenstands,
• Hitzeverteilung/ -gleichförmigkeit.

Sterilisation mit Ethylenoxid (EO) soll nur dann eingesetzt werden, wenn keine andere Methode anwendbar ist. Die Prozessvalidierung sollte zeigen, dass es keine schädlichen Auswirkungen auf das Produkt gibt. Die Bedingungen und Zeiten für die Entgasung sollten zu einer Senkung von verbleibendem EO-Gas und Reaktionsprodukten auf ein definiertes akzeptables Maß für das Material führen. Zu den CPPs gehören beispielsweise EO-Gas-Konzentration, EO-Gas-Druck, Menge des verwendeten EO-Gases, die relative Luftfeuchtigkeit, Temperatur und Expositionszeit. Zusätzlich sollte die Belüftungsphase als Teil der gesamten EO-Sterilisationsprozessvalidierung validiert werden.

Form-Fill-Seal (FFS): zu den Form-Fill-Seal-Verfahren gehören die Blas-/ Füll-/ Verschlusstechnologie (Blow/ Fill/ Seal) bei der Behältnisse aus einem thermoplastischen Granulat geformt, gefüllt und versiegelt werden, sowie das Thermoformen aus Thermoplastfilm, auch bekannt als Vertical-Form-Fill-Seal (VFFS). Alle Container, die durch Schmelzen geschlossen werden, fallen unter die Anforderung der 100% Integritätsprüfung. Visuelle Inspektion allein wird hier nicht als angemessene Integritätsprüfung angesehen.

Single use systems (SUS): Das Extractables- und Leachables-Profil des SUS und jegliche Auswirkungen auf das Produkt, insbesondere wenn das System aus polymerbasierten Materialien besteht, müssen bewertet werden. Es sollte eine Einschätzung für jede Komponente erfolgen, um die Anwendbarkeit der Extractables-Profildaten zu beurteilen. Für Komponenten, für die ein hohes Risiko durch Leachables besteht - auch solche, die verarbeitete Materialien absorbieren können oder solche mit verlängerten Materialkontaktzeiten -, sollte eine Beurteilung der Leachables-Profilstudien, inklusive Sicherheitsabschätzungen, in Betracht gezogen werden. Wenn simulierte Prozessbedingungen angewendet werden, sollten diese die tatsächlichen Prozessbedingenen akkurat widerspiegeln und auf wissenschaftlichen Grundsätzen beruhen.

Weitere Informationen finden Sie auf der Website der Europäischen Kommission: "Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile Products".